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Apoptotic Effect of Sasa quelpaertensis Nakai in Human Colon Cancer HT-29 Cells
Apoptotic Effect of Sasa quelpaertensis Nakai in Human Colon Cancer HT-29 Cells
Journal of Life Science. 2014. Sep, 24(9): 1012-1018
Copyright © 2014, Korean Society of Life Science
This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
  • Received : June 14, 2014
  • Accepted : July 28, 2014
  • Published : September 30, 2014
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지희 변
민영 김
jeffmkim@jejunu.ac.kr

Abstract
제주조릿대( Sasa quelpaertensis Nakai)는 한라산에 넓게 분포되어 자생하는 식물로 최근 연구에서 항염증, 항당뇨, 항산화, 항암 효능을 가지는 것으로 알려져 있으나 대장암에서의 항암 효능 및 그에 따른 mechanism에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 인간 대장암 HT-29 세포를 대상으로 제주조릿대에 의한 항암작용과 기전에 대해 조사하였다. 제주조릿대에 의한 HT-29 세포의 증식 억제가 apoptosis 유도와 연관성이 있음을 DNA fragmentation와 flow cytometry 분석에 의한 sub-G1기의 세포빈도의 증가로 확인하였다. 제주조릿대에 의한 apoptosis 유발은 HT-29 세포의 S arrest 현상을 동반하였을 뿐만 아니라 발생한 산화질소의 증가와 anti-apoptotic factor인 IAP family (survivin, XIAP, cIAP-1, cIAP-2) 발현이 감소함으로써 촉진되었음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들은 제주조릿대가 대장암에 대한 치료제로서의 사용 가능성을 확인할 수 있었지만 이를 입증하기 위해서는 더 자세한 항암기전에 관한 연구가 진행되어야 한다고 사료된다.
Keywords
서 론
한라산에만 자생하는 ‘벼과 대나무아과’의 제주조릿대( Sasa quelpaertensis Nakai)는 생장이 빠르고 번식력이 강해 다른 식물을 고사시키고 광범위한 면적에 대규모로 자생하고 있는 식물로서 종 다양성 감소 등 생태계 파괴와 환경문제를 유발하고 있지만, p-coumaric acid, alkene glycoside, polysaccharide, tricin, flavonoid, polyphenol 등의 다양한 물질들이 함유되어 예로부터 당뇨병, 고혈압, 위염, 만성간염, 암에 효능이 있다고 알려져 왔다 [1 , 12 , 13 , 15 , 26 , 38] . 최근 연구에서도 제주조릿대 잎의 열수 추출물이AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway를 활성화시켜 고칼로리식단으로 인한 비만을 제어함은 물론 멜라닌 합성을 억제하여 미백효과를 가진다는 결과가 보고되는 등의 다양한 연구가 이루어지고 있다 [1 , 15 , 39] .
암은 우리나라에서 가장 높은 사망 원인으로 알려져 있으며 특히 대장암인 경우 전 세계적으로 발병률이 높은 암 중 하나로서 유전적인 요인뿐만 아니라 식습관에 의한 환경적인 요인에도 발병되는 경우가 많은데 국내에서도 서구화된 식습관으로 인해 발병률이 증가하고 있다 [21 , 29 , 37] . 대장암 치료에는 암 절제를 위한 외과적 수술, 방사선 치료, 화학용법 등이 사용되고 있으나 대장암에 대한 생존율은 약 50% 밖에 되지 않고, 항암제인 경우 암세포에 대한 선택성이 낮아 정상 세포에서도 사멸을 유도함으로써 심각한 부작용이 문제가 되고 있다 [22 , 31] . 따라서 최근에는 항암 치료에 대한 부작용을 최소화할 수 있는 천연생리활성물질을 사용하여 세포 내의 신호전달 물질의 조절과 암세포의 사멸 유도에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다 [21 , 22 , 31] .
산화질소(nitric oxide, NO )는 체내에서 다양한 기능을 하며 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase, NOS)가 L-arginine을 산화시켜 생성한 물질로 발생된 NO․의 농도나 노출 시간 혹은 NO 가 생성될 시 사용한 NOS의 종류 등에 따라 세포에 작용하는 역할이 달라져, 암 세포의 발생이나 사멸유도와 같은 작용들을 유발 하기도 한다 [5 , 19 , 25] . NOS 중에서 inducible NOS (iNOS)로 인해 NO 를 과다 생성하게 될 경우 염증을 유발하거나 염증을 악화시켜 폐, 대장, 구강 등에 종양이 발생되기도 하지만 대체로 낮은 농도의 NO 인 경우에는 혈관수축이완, 혈소판 응집 억제 및 신경전달과 같은 항상성 조절에 주로 관여함으로써 세포를 보호하여 세포사멸을 억제 시키고, 고농도의 NO 인 경우엔 superoxide anion (O 2 )과 결합하여 세포독성이 강한 물질을 만들어 종양에 대한 세포사멸을 유도한다고 알려져 있으며, 이외에도 세포주기의 억제나 암 억제 인자인 p53발현의 증가, anti-apoptotic factors의 조절 등에 관여함으로써 apoptosis를 유도하기 때문에 최근 항암 치료의 표적이 되고 있다 [6 , 19 , 23 , 33] .
Inhibitor of apoptosis (IAP) family는 apoptosis를 억제하는 인자 중 하나로서, apoptosis를 유도하는 caspase와 결합함으로써 그 활성을 억제시키고 세포사멸을 방해한다. IAP family의 구성원으로는 survivin, X-chromosome linked IAP (XIAP), cellular IAP-1 (cIAP-1) 및 cIAP-2 등이 존재하고 있으며, nuclear factor kappa B (NF-кB), mitogen-activated protein kinase (MAPK), TNF receptor associated factor (TRAF) 등의 신호 전달에 의해 IAP family의 발현을 조절한다 [3 , 7] . IAP 인자 중 survivin는 caspase-3과-7의 활성을 억제하고 암세포에선 과발현되어 폐암, 대장암, 유방암 등에서 쉽게 확인할 수 있고 세포분열에 관여함으로써 주로 세포주기의 G2/M기에서 발현된다고 알려져 있다 [8 , 29] . caspase-3,-7 및 -9와 높은 결합력을 가진 XIAP는 대장암을 포함한 많은 암세포에서 높은 발현율을 보이고 [3 , 32] , 또한 주로 핵 안에 존재하는cIAP-1과 cIAP-2는 TRAF과 NF-кB 등이 pro-survival 활성으로 발현이 유도되어 caspase-3과 -7과 결합하여 apoptosis를 억제하는 것으로 알려져 있다 [10] . 그러므로 최근에는 IAP family 발현의 억제를 통해 apoptosis를 유도시켜 암을 제어하고자 하는 연구가 활발하게 진행되고 있다 [8 , 11 , 29] .
제주조릿대는 다양한 생리활성을 가져 의약품 소재, 기능성 식품 원료 등 고효율 자원화 가능성이 높은 것으로 알려져 있으나, 대장암에 대한 항암효과 및 분자생물학적 기전에 대한 구체적인 연구는 미흡한 실정이다 [12 , 13 , 15 , 17 , 39] . 따라서 본 연구에서는 제주조릿대에 의한 인간대장암HT-29 세포 증식 억제 및 apoptosis유발 여부를 확인하고, 유발된 apoptosis가 NO 발생과 IAP family의 발현 변화에 어떤 연관성을 가지고 있는지 조사함으로써 제주조릿대의 자원화 방안과 부작용이 적고 우수한 천연 항암 소재로서 개발 가능성을 검토하고자 한다.
재료 및 방법
- 시료 준비
본 실험에 사용하는 제주조릿대는 2012년 한라산에서 채집하여 60℃에서 24시간 동안 건조시킨 후 잘게 분쇄하였다. 분쇄한 제주조릿대를 각각 95℃의 물과 80℃의 70% 에탄올에서 6시간 동안 3회 반복 추출하여 여과 및 농축 후 동결 건조하여 −20℃에 보관하였다. 실험 시에는 dimethyl sulfoxide (DMSO)에 용해시켜 적정 농도로 배지에 희석하여 사용하였다.
- 세포 배양
본 실험에 사용한 인간 대장암 HT-29 세포는 Massachusetts Institute of Technology (MIT)의 G. N. Wogan 박사님 (Cambridge, MA, USA)으로부터 분양 받았으며, 10% heatinactivated fetal bovine serum (FBS) 및 100 units/ml penicillin-streptomycin및 L-glutamine을 첨가한 McCoy’s 5A 배지를 사용하여 37℃ 습윤한 CO 2 incubator (5% CO2, 95% air)에서 배양하였다. 세포가 배양용기의 80%정도 증식 시 적정수의 세포를 유지하기 위해 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4)으로 세포를 세척한 후 0.25% trypsin-EDTA 를 처리하여 재배양하였다.
- MTT assay에 의한 세포 독성 측정
96 well plate에 HT-29 세포를 5×10 4 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양한 후 제주조릿대 추출물을 농도별·시간별로 처리하였다. 처리가 끝난 각 well 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide (MTT, 5 mg/ml)용액을 첨가하여 37℃에서 4시간 동안 반응시켰고 100 μl의 solubilization solution을 처리하여 생성된formazan을 모두 녹인 후 microplate reader (Spectra MR, Dynex, VA, USA)를 이용하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였다 [4] .
- Flow cytometry를 이용한 세포주기 측정
제주조릿대 추출물을 72시간 동안 농도별로 처리한HT-29 세포를 모아 PBS로 충분히 세척한 후 70% 에탄올로 4℃에서 24시간 동안 고정시켰다. 고정된 세포는 1,000 rpm에 10분 동안 원심 분리하여 모은 다음, PBS (1% FBS)로 세척하고 propidium iodide (PI, 500 μg/ml)와 10 μg/ml의 RNase (Amresco)가 포함된 PBS (1% FBS)에 넣어 37℃에서 30분간 반응시켰다. 그 후 BD FACS caliburTM flow cytometry (BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용하여 세포주기를 분석하였다 [4] .
- DNA fragmentation 분석
세포에 제주조릿대 추출물을 농도별로 처리하여 72시간 동안 배양한 후 세포를 수집하고 genelute TM mammalian genomic DNA miniprep kit (Sigma, St. Louis, MO, USA)를 이용해 DNA를 분리하였다. 분리한 DNA를 1.8% agarose gel에서 80-90분(50 V)동안 전기영동을 한 다음 ethidium bromide (EtBr)로 염색하고 UV transilluminator 하에서 DNA fragmentation 현상을 관찰하였다.
- NO•발생량 측정
HT-29 세포로부터 발생된 NO 의 농도는 세포 배양액에 존재하는 NO 2 를 인지하는 Griess reagent (Sigma, St. Louis, MO, USA)를 이용하여 분석하였다. 이를 위하여 HT-29 세포에 제주조릿대 추출물을 농도별로 72시간 동안 처리한 후 100 μl씩의 배양액을 취하여 동량의 Griess reagent를 첨가한 뒤 이를 10분간 실온에서 반응시켰다. 그 다음 microplate reader를 통해 540 nm 파장에서 흡광도를 측정하였으며, NO 의 발생 농도는 NaNO 2 표준용액을 사용하여 구한 검량선에 의해 정량하였다 [4] .
- Reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)에 의한 mRNA 발현의 분석
제주조릿대 추출물을 72시간 동안 농도별로 처리한 HT-29 세포를 수집하고 TRI reagent (Sigma, St. Louis, MO, USA)를 이용하여 total RNA를 분리하였다. 분리한 RNA 1 μg과 각각의 primer 및 one-step RT-PCR kit (Enzynomics, Daejeon, Korea)를 혼합한 후 유전자증폭기(Genepro, Bioer Tech, Hanggzhou, China)를 이용하여 증폭시켰다. PCR에 사용된 primer는 kim 등 [15] 의 논문에서 사용한 β-actin, survivin, XIAP와 함께 cIAP-1(sense : 5′-AAGTTCCTACCCCTGTCCAATG-3′, antisense : 5′-CAAGTAGATGAGGGTAACTGGC-3′) 및 cIAP-2 (sense : 5′- CCTGTGGTTAAATCTGCCTTG-3′, antisense : 5′- CAATTCGGCACCATAACTCTG-3′)의 nucleotides를 합성하여 사용하였다. 그리고 각 PCR산물의 양적 차이를 확인하기 위해 1× TBE buffer로 ethidium bromide (EtBr)이 함유된 1.5% agarose gel을 만들어 80-90분 동안 50 V로 전기영동 시킨 후 UV transilluminator를 통해 발현 차이를 확인하였다.
- 통계처리
모든 실험결과는 평균값±표준편차로 나타냈으며 통계분석은SPSS 18.0 (PASW Statistics 18; IMB Co., Armonk, NY, USA)을 이용하여 Student’s t-test에 의해 p <0.05인 경우 유의한 것으로 판정하였다.
결과 및 고찰
- 제주조릿대에 의한 HT-29 세포의 증식 억제 효과
제주조릿대가 HT-29 세포의 증식에 미치는 영향을 알아보기 위해 MTT assay를 통해 생존율을 측정하였다. 우선 더 효과적인 추출법을 선별하기 위해 서로 다른 용매를 사용한 제주조릿대를 비교한 결과, 본 실험실에서 Kim 등 [17] 이 진행한 선행 연구를 통해 에탄올 추출물이 열수 추출물보다 total phenolics과 total flavonoids의 함량이 더 많고 뛰어난 항암· 항산화 작용을 가짐으로써 인간 대장암 세포의 증식을 더 효과적으로 억제시켰다는 것을 알 수 있었으며( Fig. 1A ), 본 연구에서는 에탄올 추출물을 사용하였다. 제주조릿대의 처리시간 및 농도에 따라 HT-29 세포의 생존율이 유의적으로 감소하여 50, 100, 200 μg/ml의 농도로 72시간 동안 처리하였을 때 63.8%, 54.9%, 30.4%의 생존율을 보였다( Fig. 1B ). 뛰어난 항산화 활성을 가진 제주조릿대는 [17] caspase-3과 -9의 활성을 증가시키고 PARP의 발현을 저해하여 혈구암 HL-60세포의 증식을 억제한다는 연구 보고가 있으며 [13] , 또한 같은 조릿대 속에 속하는 문수조릿대( Sasa borealis ), 금대조릿대( Sasa senanensis ) 및 섬조릿대( Sasa kurilensis )에 존재하는 polysaccharide, lignin, flavonoids등에 의해 뛰어난 항산화 작용 을 가질 뿐만 아니라 암을 제어한다는 연구 결과가 있었다 [9 , 30 , 34 , 36] . 따라서 본 연구에서도 제주조릿대에 함유되어 있는 다양한 생리활성물질 및 항산화 활성이 대장암 HT-29 세포에 영향을 미쳐 세포 증식을 억제한 것으로 생각된다.
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Inhibition of cell viability by Sasa quelpaertensis Nakai bamboo leaves in HT-29 cells. Cell viability was determined by MTT assay after treatment with 0, 50, 100 and 200 μg/ml of water extract or ethanol extract for 24 hr in human colon cancer cells [15] (A), MTT assay after treatment with same ethanol extract concentrations for 24, 48 and 72 hr in HT-29 cells (B). Each point is the mean ± SD of three experiments. *p<0.05 compared to vehicle (DMSO) control and #p<0.05 compared to water extract by Student’s t-test.
- 제주조릿대에 의한 apoptosis 유발
세포주기는 세포의 분열 및 증식을 하기 위한 일련의 과정으로 세포에 문제가 생길 시 각 단계의 checkpoint에서 cyclin dependent kinase (CDKs)의 활성을 조절하여 세포 내 손상된 DNA를 복구하거나 apoptosis를 유도한다. 하지만 암세포인 경우 세포주기가 제대로 진행되지 않아 계속 증식만 하게 된다고 알려져 있어, 최근 세포주기를 조절함으로써 암세포 사멸을 유도시키는 연구가 진행되고 있다 [14 , 35] . 따라서 제주조릿대에 의한 세포 증식 억제 효과가 apoptosis와 연관이 있는지 확인하기 위하여 HT-29 세포에 72시간 동안 농도별로 처리한 후 flow cytometry를 통해 세포주기를 분석하였다. 그 결과 G0/G1기는 대조군일 때 79.1%였던 세포빈도가 농도 의존적으로 감소하여 최고 농도인200 μg/ml에선 약 45.3%를 보였지만( Table 1 ), 상대적으로 S기와 apoptosis를 나타내는 sub-G1기인 경우 7.1%와 7.4%에서 200 μg/ml의 제주조릿대를 처리하였을 때 12.3%와 27.8%로 세포빈도가 증가한 것을 확인할 수 있었다( Table 1 , Fig. 2 ). 이는 제주조릿대에 의한 apoptosis 유발이 HT-29 세포의 S arrest 현상을 동반했음을 시사하였으며, 이러한 결과는 천연물을 처리함으로써 S arrest현상이 유도되어 인체 전립선 암세포와 대장암 세포의 증식을 억제했다는 연구 결과 [28 , 41] 와 Li 등 [24] 에서 천연물의 polysaccharide에 의해 S arrest현상과 함께 간암 HepG2 세포의 apoptosis를 유도했다는 보고와도 부합된다.
Sasa quelpaertensisNakai bamboo leaves on cell cycle distribution HT-29 cells
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Sasa quelpaertensis Nakai bamboo leaves on cell cycle distribution HT-29 cells
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Effects of Sasa quelpaertensis Nakai bamboo leaves on cell cycle distribution HT-29 cells. Cells were treated with 0, 50, 100 and 200 μg/ml of Sasa quelpaertensis for 72 hr, stained with PI, and analyzed for sub-G1 and cell cycle using flow cytometry. Representative flow cytometry patterns are shown. Apoptotic nuclei were identified as a sub-ploid DNA peak and distinguished from cell debris on the basis of forward light scatter and PI fluorescence.
Apoptosis의 또 다른 증거가 되는 DNA fragmentation은 세포사멸이 유도되었을 때 endonuclease에 의해 DNA가 180-200 bp의 길이로 분해되어 발생하는 것으로 알려져 있다 [20 , 27] . 따라서 상기와 동일한 조건하에 처리된 HT-29 세포의 DNA를 추출한 후 전기영동을 하여 DNA laddering현상을 관찰하였다. 그 결과 Fig. 3 과 같이 제주조릿대의 처리 농도가 증가함에 따라 DNA laddering현상이 증가하여 apoptosis가 유도되었음을 알 수 있었다. 즉, 제주조릿대에 의한 세포 증식 억제 효과는 apoptosis와 밀접한 연관성이 있음을 확인하였고 유발된 apoptosis는 HT-29 세포의 S arrest현상을 동반하였음을 알 수 있었다.
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Apoptosis was determined by internucleosomal DNA fragmentation. HT-29 cells were treated with 0, 50, 100 and 200 μg/ml of Sasa quelpaertensis for 72 hr and DNA was extracted, eletrophoresed in a 1.8% agarose gel.
- NO•발생에 미치는 제주조릿대의 영향
NO 는 특정 조건에 따라 암 발생과 제어에 중요한 역할을 하는 인자로 알려져 있으며, 일반적으로 세포 내에 발생하는 고농도의 NO 을 조절함으로써 종양에 대한 세포독성 및 세포사멸에 관련된 인자들을 조절하여 apoptosis을 유도했다는 보고가 있다 [5 , 23 , 25 , 40] . 이에 본 실험에서는 제주조릿대 추출물 처리에 의한 HT-29 세포의 apoptosis 유발이 NO 발생에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위해 배지 내 발생된 NO 를 Griess 시약을 이용하여 측정하였다. 그 결과 Fig. 4 에서 나타낸 바와 같이 대조군에선 8.0 pmoles/10 8 cells의 NO 가 발생됐지만 처리 농도가 증가함에 따라 NO 발생량이 유의적으로 증가하여 최고 농도인 200 μg/ml의 추출물을 처리하였을 때 31.3 pmoles/10 8 cells로 약 4배 가량 더 많이 발생 하였음을 알 수 있었다. 이에 제주조릿대에 의해 발생된 고농도의 NO 는 HT-29 세포에 대해 세포독성을 가진다고 생각되며 apoptosis 유발에 연관성이 있음을 알 수 있었다.
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Effects of Sasa quelpaertensis Nakai bamboo leaves on cellular nitrite level in HT-29 cells. Cells were treated with 0, 50, 100 and 200 μg/ml of Sasa quelpaertensis Nakai bamboo leaves for 72 hr. Each point is the mean ± SD of three experiments. *p<0.05 compared to vehicle (DMSO) control by Student’s t-test.
IAP family mRNA 발현에 미치는 제주조릿대의 영향
IAP family 인자들은 apoptosis 유발에 중요한 역할을 하는 caspase와 직·간접적인 결합함으로써 caspase의 활성을 억제하여 apoptosis 유발을 억제하는 것으로 알려져 있다 [3 , 7] . 이에 IAP family의 구성원인 survivin, XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2가 제주조릿대에 의한 apoptosis에 어떠한 영향을 미치는지 mRNA 수준에서 확인하였다. 그 결과 Fig. 5 에 나타낸바와 같이 농도별로 72시간 동안 처리하였을 때, 암세포에서 흔히 발견할 수 있는 survivin과 XIAP의 발현 [29] 뿐만 아니라 cIAP-1 및 cIAP-2의 발현도 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. Hsu 등 [11] 과 Park 등 [28] 은 survivin의 발현을 조절함으로써 대장암 세포의 사멸을 유도했다는 보고가 있으며, 이외에도 XIAP, cIAP-1, cIAP-2 등의 IAP family을 조절함으로써 암세포의 사멸을 유도한다는 연구 결과가 있었다 [2 , 10 , 32] . 따라서 caspase의 활성을 억제하는 IAP family 발현이 전사수준에서 모두 농도 의존적으로 억제되어 제주조릿대에 의한 apoptosis 유도에 중요한 역할을 한 것으로 생각된다.
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Expression levels of survivin, XIAP, cIAP-1 and cIAP-2 mRNAs in HT-29 cells treated with 0, 50, 100 and 200 μg/ml of Sasa quelpaertensis Nakai for 72 hr. Semi-quantitative PCR was performed using primer specific to survivin, XIAP, cIAP-1 and cIAP-2 or a actin control on 1 μg total RNA prepared.
이상의 결과를 종합해 보면 제주조릿대에 의한 인간 대장암 HT-29 세포의 증식 억제가 apoptosis 유도에 의한 것임을 알 수 있었고 flow cytometry 분석을 통해 세포주기의 S기와 apoptosis가 유도된 sub-G1기의 세포빈도가 증가하는 것을 확인함으로써 S arrest현상에 의해 HT-29 세포의 사멸이 유도 되었음을 알 수 있었다. 또한 이러한 apoptosis는 NO 의 생성과 IAP family 발현의 억제가 동반되었음을 확인할 수 있어, 이를 입증하기 위해서는 더 구체적인 연구가 지속될 필요가 있을 것으로 사료된다.
Acknowledgements
이 논문은 2011년도 정부(교육부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 기초연구사업입니다(No. 2011-0006617).
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