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The Efficient Preparartion of α, β, γ-Lactam Derivatives
The Efficient Preparartion of α, β, γ-Lactam Derivatives
Journal of the Korean Chemical Society. 2013. Dec, 57(6): 855-858
Copyright © 2013, Korea Chemical Society
  • Received : September 01, 2013
  • Accepted : October 11, 2013
  • Published : December 20, 2013
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미지 이
지성 장
철진 안

Abstract
Keywords
서 론
대부분 항생제의 화학적 구조를 살펴보면 가장 핵심이 되는 락탐고리 구조를 가지고 있다. 따라서 새로운 항생제를 합성하고자 할 때는 락탐고리를 효과적인 합성방법으로 합성하는 것이 무엇보다 중요하다. 따라서 많은 유기 화학자들은 α-lactam, 1 β-lactam, 2 γ-lactam 3 고리를 합성하는 여러 가지 방법을 연구 개발 하였다. 본 연구는 상업적으로 가격이 저렴한 benzyl amine과 acid chloride 유도체 화합물을 이용하여 다양한 α, β, γ-lactam 고리 화합물을 만들어 보는데 목적이 있다. 즉, N -benzylchloroamide의 carbonyl과 chloride가 붙은 탄소위치에 따라 intramolecular cyclization을 통해 α, β, γ-lactam 유도체를 다양하게 합성 하였다.
. 1 에서 보는 것처럼, N -benzylchloroamide 을 염기처리하면 amide의 nitrogen에 붙어 있는 수소를 제거하여 aminolate중간체를 생성시킬 수 있다. 형성된 aminolate 중간체를 intramolecular N-cyclization 방법을 이용하면 amide의 carbonyl과 chloride 사이를 연결하는 탄소원자 수에 따라서 α,β, γ-lactam을 효과적으로 합성할 수 있다( . 1 ).
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Retrosynthesis of the lactam ring.
결론 및 고찰
- α-락탐 합성에 관한 연구
α-Lactam 유도체 4 를 합성하기 위해 저렴하게 상업적으로 구입할 수 있는 benzylamine ( 1 )과 1-chloroacetyl chloride ( 2 )를 염기조건에서 반응시켜 N -benzyl-2-chloroethanamide ( 3 )을 알려진 방법으로 합성하였다. 4 이어서 우리의 궁극적 목표 화합물인 α-lactam 유도체 4 를 합성하기 위해 N -benzyl- 2-chloroacetamide ( 3 )을 염기조건에서 반응시켜 α-위치의 nitrogen에 붙어 있는 수소를 제거하여 anion 중간체를 생성 시키고, 계속해서 intramolecular cyclization을 통해 α-lactam 유도체 4 를 높은 수율로 합성 하였다( 1 ).
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- β-락탐 합성에 관한 연구
β-Lactam을 합성하기 위하여 N-benzyl-3-chloropropanamide ( 6 )을 합성하였다. CH 2 Cl 2 용매 하에서 benzylamine ( 1 )과, 3-chloropropionyl chloride ( 5 )를 K 2 CO 3 와 함께 2시간 동안 환류시켜서 69%의 수율로 amide 유도체 6 을 얻었다. 4 이 amide 유도체 6 을 DMF용매와 NaH염기 하에서, 실온에서 24시간 동안 반응시켜서 생성물을 얻었는데, β-Lactam 7 이 합성될 것이라는 예상과는 달리 α, β-unsaturated amide 유 도체 8 이 75%의 수율로 합성되었다( 2 ). Amide 6 에 염기처리를 하면 α-위치의 수소가 제거되어 고리화 반응이 되기 보다는 짝 염기 제거 반응이 일어나 열역학적으로 안정한 α, β-unsaturated amide 유도체 8 이 합성된 것으로 예상되어진다.
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위의 2 에서 제거 반응의 문제를 해결하기 위해, benzylamine ( 1 )과 α-위치에 dimethyl기가 도입된 2,2- dimethyl-3-chloropropypionyl chloride ( 9 )를 염기조건에서 반응시켜 N -benzyl-3-chloro-2,2-dimethylpropanamide ( 10 )을 알려진 방법으로 합성 하였다. 4 이어서 우리의 궁극적 목표 화합물인 β-Lactam 유도체 11 을 합성하기 위해 N -benzyl- 3-chloro-2,2-dimethylpropanamide ( 10 )을 염기조건에서 반응시켜 α-위치의 nitrogen에 붙어 있는 수소를 제거하여 anion 중간체를 생성시키고, 계속해서 4- exo-te t cyclization을 통해 β-Lactam 유도체 11 을 98%의 높은 수율로 합성할 수 있었다( 3 )
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- γ-락탐 합성에 관한 연구
γ-Lactam 유도체 14 를 합성하기 위해 저렴하게 상업적 으로 구입할 수 있는 benzylamine ( 1 )과 4-chlorobutyryl chloride ( 12 )를 염기조건에서 반응시켜 N -benzyl-4-chloropbutanamide ( 13 )을 알려진 방법으로 합성하였다. 4 이어서 우리의 궁극적 목표 화합물인 γ-Lactam 유도체 14 를 합성하기 위해 N -benzyl-4-chlorobutanamide ( 13 )을 염기조건에서 반응시 켜 α-위치의 nitrogen에 붙어 있는 수소를 제거하여 anion 중간체를 생성시키고, 계속해서 5- exo-tet cyclization을 통해 γ-Lactam 유도체 14 를 합성할 수 있었다( 4 ).
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실 험
- N-Benzyl-2-chloroethanamide (3)
용매 CH 2 Cl 2 (50 mL)와 benzylamine ( 1 ) (1 g, 9.33 mmol)의 용액 속에 K 2 CO 3 (1.29 g, 9.33 mmol)을 넣고 실온에서 1분 동안 교반시킨 후, 1-chloroacetyl chloride ( 2 ) (1.05 g, 9.33 mmol)를 천천히 적가시킨 후 2시간 동안 환류시켰다. 반 응을 완결시키기 위해 증류수(20 mL)를 넣은 후 분별깔때 기에 반응물을 옮기고 CH 2 Cl 2 을 이용하여 추출하였다. 용액 속에 남아있는 수분을 무수 MgSO 4 를 이용하여 제거하고 여과한 후 회전 증발기에서 용매를 제거하고 재결정 (Ether/ n -Hexane, 1:30)하여 흰색의 고체 생성물 N -benzyl-2- chloroethanamide ( 3 )을 1.46 g (70%) 얻었다: R f 0.4( n -Hexane/EtOAc, 1.5:1); mp 95−97℃; IR (ATR): 3277(s), 3068(w), 1648(s), 1551(m), 1234(m), 784(m), 746(m) cm −1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): 4.04(s, 2H), 4.45(d, J =5.6, 2H), 7.02(bs, NH), 7.25−7.36(m, 5H); 13 C-NMR(CDCl 3 ): 42.7, 43.9, 127.8, 128.9, 137.4, 166.0.
- 1-Benzyl-aziridin-2-one (4)
Mineral oil이 함유 되어있는 NaH (0.16 g, 6.53 mmol)을 n -hexane으로 제거한 후, 반응용기 속에 넣고 질소 가스로 충전시켰다. DMF (10 mL)와 N -benzyl-2-chloroethanamide ( 3 ) (1 g, 5.45 mmol)의 용액을 NaH가 들어 있는 반응용기 속으로 넣고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응을 완결시키기 위해 포화 ammonium chloride 수용액 (30 mL)을 반응 용액 속으로 넣고 분별깔때기에 옮긴 후 CH 2 Cl 2 (30 mL) 용매를 이용하여 추출하였다. 용액 속에 남아있는 수분을 무수 MgSO 4 를 이용하여 제거하고 여과한 후 회전 증발기에서 용매를 제거하고 재결정(Ether: n -Hexane, 1:30)하 여 흰색의 고체 생성물 1-benyl-aziridin-2-one( 4 )를 0.53 g (96%) 얻었다. R f 0.2( n -Hexane:EtOAc, 1:1); IR (KBr): 3062(w), 2939(w), 1644(s), 1482(m), 1333(m), 1271(m), 1158(m), 716(m) cm −1 ; 1 H-NMR(CDCl 3 ): 3.91(s, 2H), 4.56(s, 2H), 7.25−7.35 (m, 5H); 13 C-NMR(CDCl 3 ): 49.2, 49.3, 128.2, 128.6, 129.0, 134.9, 163.3.
- N-Benzyl-3-chloropropanamide (6)
용매 CH 2 Cl 2 (50 mL)와 benzylamine ( 1 ) (3 g, 28 mmol)의 용액 속에 K 2 CO 3 (0.59 g, 42 mmol)을 넣고 실온에서 1분 동안 교반 시킨 후, 3-chloropropionyl chloride ( 5 ) (4.73 mL, 28 mmol)를 천천히 적가시킨 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 완결시키기 위해 증류수 (20 mL)를 넣은 후 분별깔때기에 반응물을 옮기고 CH 2 Cl 2 을 이용하여 추출하였다. 남아있는 수분을 무수 MgSO 4 를 이용하여 제거하고 여과한 후 회전 증발기에서 용매를 제거하고 재결정(Ether/ n -Hexane, 1:30)하여 노란색 고체 생성물 N -benzyl-3-chloropropanamide ( 6 )을 3.8 g (69%) 얻었다: R f 0.47( n -Hexane/EtOAc, 1.5:1); mp 87−88 ℃; IR (KBr): 3285(s), 3090(m), 2990(w), 1645(s), 1570(m), 1430(m), 1280(m), 740(m), 690(s) cm −1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.34(t, J =6.5, 2H), 3.53(t, J =6.6, 2H), 4.35(d, J =5.7, 2H,), 6.6(brs, 1H), 7.21−7.34(m, 5H); 13 C-NMR(CDCl 3 ): 32.8, 43.2, 44.3, 127.3, 127.5, 128.5, 138.2, 171.8.
- N-Benzylacrylamide (8)
Mineral oil이 함유 되어있는 NaH (0.07 g, 3.07 mmol)을 n -hexane으로 제거한 후, 반응용기 속에 넣고 질소 가스로 충전시켰다. DMF (10 mL)와 N -benzyl-3-chloropropanamide ( 6 ) (0.5 g, 2.56 mmol)의 용액을 NaH가 들어 있는 반응용기 속으로 넣고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응을 완 결시키기 위해 포화 ammonium chloride 수용액 (30 mL)을 반응 용액 속으로 넣고 분별깔때기에 옮긴 후 CH 2 Cl 2 (30 mL) 용매를 이용하여 추출하였다. 용액 속에 남아있는 수 분을 무수 MgSO 4 를 이용하여 제거하고 여과한 후 회전 증 발기에서 용매를 제거하고 column chromatography ( n -Hexane/ EtOAc, 2:1)로 분리한 후 흰색의 고체 생성물 N -benylacrylamide ( 8 )을 0.31 g (76%) 얻었다. R f 0.38 ( n -Hexane/EtOAc, 1.5:1); mp 70−70.5℃; IR (KBr): 3288(s), 3069(w), 2954(w), 1661(s), 1642(s), 1543(m), 1254(m), 1005(m). 968(m), 765(s), 703(s) cm −1 ; 1 H-NMR(CDCl 3 ): 4.47(d, J =5.7, 2H), 5.63(dd, J =9.7, 2.2, 1H), 6.14(dd, J =17.0, 9.7, 1H), 6.30(dd, J =17.0, 2.2, 1H), 6.47(brs, 1H), 7.23−7.36(m, 5H); 13 C-NMR(CDCl 3 ): 43.5, 126.7, 127.5, 127.8, 128.7, 130.6, 138.0, 165.6.
- N-Benzyl-3-chloro-2,2-dimethylpropanamide (10)
용매 CH 2 Cl 2 (10 mL)와 benzylamine ( 1 ) (0.5 g, 4.67 mmol)의 용액 속에 K 2 CO 3 (0.71 g, 5.13 mmol)을 넣고 실온에서 1분 동안 교반시킨 후, 3-chloro-2,2-dimethylpropionyl chloride ( 9 ) (0.8 g, 5.13 mmol)를 천천히 적가시킨 후 실온에서 1시간 교반시킨 후 1시간 더 환류시켰다. 반응 용기 속에 남아 있는 고체는 여과하여 제거하고 CH 2 Cl 2 는 rotary evaporator를 이용하여 제거하였다. 남아있는 잔여물에 CH 2 Cl 2 (30 mL)을 넣고 증류수 (30 mL × 3)로 씻어준 후 CH 2 Cl 2 층을 모아 남 아있는 수분을 무수 MgSO 4 을 이용하여 제거하고 여과하였다. 회전 증발기에서 CH 2 Cl 2 를 제거하고 column chromatography (CH 2 Cl 2 )로 분리한 후 흰색 결정 고체 amide 10 을 0.81 g (77%) 얻었다: R f 0.42( n -Hexane/EtOAc, 2:1); mp 47−48℃; IR (KBr): 3349(s), 3042(w), 2986(m), 1648(s), 1550(s), 1309(m), 1245(m), 1033(w), 743(s) cm −1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.29(s, 6H), 3.63(s, 2H), 4.43(d, J =5.7, 2H), 6.45(brs, 1H), 7.24−7.35(m, 5H); 13 C-NMR (CDCl 3 ): 23.2, 43.3, 44.0, 52.6, 127.2, 127.4, 128.5, 138.1, 174.2.
3,3-Dimethyl-1-benzyl-2-azetidinone (11)
Mineral oil이 함유되어 있는 NaH (0.063 g, 2.66 mmol)을 n -hexane으로 제거 한 후, 반응용기 속에 넣고 질소 가스로 충 전시켰다. DMF (6 mL)와 N -benzyl-3-chloro-2,2-dimethylpropanamide ( 10 )(0.5 g, 2.22 mmol)의 용액을 NaH가 들어 있는 반응용기 속으로 넣고 실온에서 10시간 동안 교반시 켰다. High vacuum에서 DMF를 제거하고 남아있는 잔여 물에 CH 2 Cl 2 (30 mL)을 넣고 증류수(40 mL × 3)로 씻어준 후 CH 2 Cl 2 을 모아 남아있는 수분을 무수 MgSO 4 을 이용하여 제거하고, 여과하였다. 회전 증발기에서 CH 2 Cl 2 를 제거하 고, column chromatography ( n -Hexane/EtOAc, 3:1)로 분리 하여 무색의 오일 3,3-dimethyl-1-benzyl-2-azetidinone ( 11 )을 0.41 g (98%) 얻었다: R f 0.37 ( n -Hexane/EtOAc, 1.5:1); IR (neat): 3032(w), 2966(m), 2932(w), 1750(s), 1417(m), 1203(w), 1024(w), 701(w) cm −1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.24(s, 6H), 2.88(s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.15−7.30(m, 5H); 13 C-NMR (CDCl 3 ): 20.8, 45.1, 50.5, 53.4, 127.4, 127.8, 128.5, 135.6, 173.6.
- N-Benzyl-4-chlorobutanamide (13)
용매 CH 2 Cl 2 (15 mL)와 benzylamine ( 1 ) (0.5 g, 4.67 mmol)의 용액 속에 K 2 CO 3 (0.55 g, 3.98 mmol)을 넣고 실온에서 1분 동안 교반시킨 후, 4-chlorobutyryl chloride ( 12 ) (0.5 g, 3.55 mmol)를 천천히 적가시킨 후 실온에서 1시간 교반시킨 후 1시간 더 환류시켰다. 반응 용기 속에 남아 있는 고체는 여 과하여 제거하고 CH 2 Cl 2 는 rotary evaporator를 이용하여 제거하였다. 남아있는 잔여물에 CH 2 Cl 2 (40 mL)을 넣고 증 류수 (20 mL × 3)로 씻어준 후 CH 2 Cl 2 층을 모아 남아있는 수분을 무수 MgSO 4 을 이용하여 제거하고 여과하였다. 회전 증발기에서 용매를 제거하고 column chromatography (CH 2 Cl 2 ) 로 분리한 후 흰색 고체 N -benzyl-4-chlorobutanamide ( 13 )을 0.53 g(70%) 얻었다: R f 0.22 ( n -Hexane/EtOAc, 2:1); mp 56− 57; IR (KBr): 3305(s), 3065(w), 2970(w), 1648(s), 1542(m), 740(m), 690(s) cm −1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.05(q, J =6.5, 2H), 2.34(t, J =6.5, 2H,), 3.53(t, J =6.6, 2H,), 4.35(d, J =5.7, 2H), 6.6(brs, 1H), 7.21−7.34(m, 5H); 13 C-NMR (CDCl 3 ): 27.9, 32.8, 43.2, 44.3, 127.3, 127.5, 128.5, 138.2, 171.8.
- 1-Benzyl-2-pyrrolidinone (14)
Mineral oil이 함유 되어있는 NaH (0.027 g, 1.14 mmol)을 n -hexane으로 제거한 후, 반응용기 속에 넣고 질소 가스로 충전시켰다.
NaH와 DMF (3 mL)의 혼합용액에 N -benzyl-4-chlorobutanamide ( 13 )(0.2 g, 0.95 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 용액을 천천히 넣고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. High vacuum rotary evaporator에서 DMF를 제거하고 남아 있는 잔여물에 CH 2 Cl 2 (20mL)을 넣고 증류수(20mL × 3)로 씻어준 후 CH 2 Cl 2 을 모아 남아있는 수분을 무수 MgSO 4 을 이용하여 제거하고, 여과하였다. 회전 증발기에서 CH 2 Cl 2 를 제거하고, column chromatography ( n -Hexane/EtOAc, 1:1)로 분리하여 무색의 오일 1-benzyl-2-pyrrolidinone ( 14 )를 0.16 g (96%) 얻었다: R f 0.20 ( n -Hexane/EtOAc, 1:1); IR (neat): 3031(w), 2918(s), 1686(s), 1428(s), 1275(s), 710(w) cm −1 ; 1 HNMR (CDCl 3 ): 1.99(m, 2H), 2.45(t, J =8.3, 2H), 3.27(t, J =8.3, 2H,), 4.45(s, 2H), 7.21−7.340(m, 5H); 13 C-NMR (CDCl 3 ): 17.3, 30.5, 46.1, 46.2, 127.2, 127.8, 128.3, 136.3, 174.6; mass spectrum, m/z (relative intensity, %): 175(M+, 98), 146(44), 131(6), 118(22), 104(39), 91(100), 77(7), 65(26), 43(25).
Acknowledgements
본 연구는 2011−2013년도 창원대학교 연구비에 의하여 연구 수행되었습니다.
References
Cesare V. , Lyons T. M. , Lengyel I. 2002 Synthesis 12 1716 -
Choi M. K.-W. , Yu W.-Y. , So M.-H. , Zhou C.-Y. , Deng Q.-H. , Che C.-M. 2009 Chem. Asian J. 3 1256 -