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Synthesis of Pyrido[2,3-b]pyrazine Derivatives (Part I)
Synthesis of Pyrido[2,3-b]pyrazine Derivatives (Part I)
Journal of the Korean Chemical Society. 2005. Dec, 49(6): 617-622
Copyright © 2005, The Korean Chemical Society
  • Received : August 11, 2005
  • Published : December 20, 2005
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호식 김
광식 김
윤희 여

Abstract
Keywords
서 론
헤테로고리 화합물 중에서 질소 헤테로고리 화합물인 pyrido[2,3- b ]pyrazine ( 1 ) 유도체들은 다음과 같은 기본적인 구조를 가지고 있는데( 1 ), 이들 유도체는 항균성, 항말라리아성, 항염증성 및 항암성 등과 같은 다양한 생리활성을 가진다고 보고 1 - 5 되어 있어서 유기화학자들의 관심의 대상이 되어왔다.
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본 연구실에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로고리 화합물의 합성에 관한 연구를 하던 중 quinoxaline 고리에 pyrazole 고리가 접합 또는 비접합된 pyrazolohypen[3,4- b ]quinoxaline류와 pyrazolylquinoxaline류는 항균성을 가진다는 것을 보고한 바 있다. 6 , 7 본 연구에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로고리 화합물의 합성에 관한 연구의 일환으로 위와 같이 quinoxaline 고리에 pyrazole 고리가 비접합된 pyrazolylquinoxaline류가 항균성을 가진다는 것에 착안하여 pyrido[2,3- b ] pyrazine 고리에 pyrazole 고리가 비접합된(pyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)-1 H -pyrazole 유도체들을 합성하였다. 즉, 2,3-diaminopyridine( 2 )과 2-ketoglutaric acid를 반응시켜 얻은 pyridohypen[2,3- b ]pyrazine 유도체인 3-(2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)-propanoic acid ( 3 )를 여러 가지 시약과 반응시켜 생리활성이 기대되는 새로운 (pyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)-1 H -pyrazole 유도체들을 합성하였기에 보고한다.
실 험
- 시약 및 기기
본 실험에서 사용한 시약은 특급품을 정제하지 않고 그대로 사용하였으며, ethyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate를 제외한 모든 alkyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate는 합성하여 사용하였다. 8 녹는점은 Haake Buchler사의 디지탈 녹는점 측정장치를 사용하여 측정하였으며 보정은 하지 않았다. IR 스펙트럼은 Mattson Genesis FT-IR 분광광도계를 사용하였으며, 1 H NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200 (200 MHz) 분광계를 사용하였고 내부표준물질은 TMS를 사용하였다. 그리고 EI mass 스펙트럼은 Shimadzu GC/MS QP-5000 분광계를 사용하여 얻었다.
- 화합물의 합성
3-(2-Oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)propanoic acid (3)의 합성. 환류냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 2,3-diaminopyridine (5 g, 45.80 mmol), 2-ketoglutaric acid (8 g, 55.0 mmol), 그리고 에탄올 100 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올/ n -헥산으로 세척하여 황갈색 결정인 화합물 3 (9.46 g, 수득률 96%)을 얻었으며, mp는 278-280 ℃였다.
IR (KBr, cm -1 ): 1729, 1686; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.80 (brs, 1H, OH), 12.15 (brs, 1H, NH), 8.52-7.29 (m, 3H, aromatic H), 3.03 (t, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ), 2.73 (t, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ); MS (m/z): 219 (M + ).
Methyl 3-(2-Oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)propanoate (4)의 합성. 환류 냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 화합물 3 (5 g, 22.80 mmol), 2 N H 2 SO 4 10 mL, 그리고 메탄올 100 mL를 넣고 물중탕에서 3시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고 메탄올/ n -헥산으로 세척하여 분홍색 결정인 화합물 4 (4.19 g, 수득률 79%)를 얻었으며, mp는 240-242 ℃였다.
IR (KBr, cm -1 ): 1737, 1673, 1427, 1375; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.82 (s, 1H, NH), 8.52-7.30 (m, 3H, aromatic H), 3.61 (s, 3H, CH 3 ), 3.07 (t, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 2.80 (t, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), MS (m/z): 233 (M + ).
3-(2-Hydroxypyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)propanohydrazide (5)의 합성. 환류냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 화합물 4 (5 g, 21.5 mmol), hydrazine hydrate (32.3 g, 64.5 mmol), 그리고 에탄올 100 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 감압여과하고 N,N -디메틸포름아미드로 재결정하여 황갈색 결정인 화합물 5 (3.20 g, 수득률 64%)를 얻었으며, mp는 283-285 ℃였다.
IR (KBr, cm -1 ): 3324, 3290, 1669; 1 H NMR (DMSOd 6 , δ): 11.16 (brs, 1H, OH), 9.03 (brs, 1H, NH), 8.55-7.50 (m, 3H, aromatic H), 4.25 (s, 2H, NH 2 ), 3.03 (t, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ), 2.39 (t, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ); MS (m/z): 233 (M + ).
Alkyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1H-pyrazole-4-carboxylate 류 (6a-f) 의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 5 (1 g, 4.29 mmol), alkyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate (7.72 mmol, 1.8-fold molar amount), 에탄올 30 mL, 그리고 N,N -디메틸포름아미드 10 mL를 넣고 물중탕에서 5시간 환류시켰다. 반응물을 실온에서 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 순수한 화합물을 얻었다.
Methyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate ( 6a ). 연한 황토색 결정, 0.86 g (수득률 59%), mp: 253-255 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3491, 3378, 1725, 1675, 1607; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.85 (brs, 1H, OH), 8.52-7.26 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 3.74 (s, 3H, CH 3 ), 3.52 (t, J =6.4 Hz, 2H, CH 2 ), 3.20 (t, J =6.4 Hz, 2H, CH 2 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 342 (M + ).
Ethyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate ( 6b ). 노란색 결정, 0.70 g (수득률 46%), mp: 238-240; IR (KBr, cm -1 ): 3491, 3418, 1723, 1674, 1610; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.85 (brs, 1H, OH), 8.52-7.26 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 4.22 (q, J =7.0 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.52 (t, J =6.4 Hz, 2H, CH 2 ), 3.20 (t, J =6.4 Hz, 2H, CH 2 ), 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H, CH 3 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 356 (M + ).
Propyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate ( 6c ). 흰색 결정, 0.70 g (수득률 44%), mp: 260-262; IR (KBr, cm -1 ): 3499, 3389, 1721, 1679, 1613; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.80 (brs, 1H, OH), 8.50-7.26 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 4.13 (t, J =7.2 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.52 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 3.02 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 1.67 (sextet, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ), 0.93 (t, J =7.2 Hz, 3H, CH 3 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 370 (M + ).
Isopropyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate ( 6d ). 연한 황토색 결정, 0.66 g (수득률 42%), mp: 237-239 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3423, 3311, 1721, 1673, 1610; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.82 (brs, 1H, OH), 8.52-7.24 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 5.06 (septet, J =6.2 Hz, 1H, CH), 3.52 (d, J =6.6 Hz, 2H, CH 2 ), 3.20 (t, J =6.6 Hz, 2H, CH 2 ), 1.27 (d, J =6.2 Hz, 6H, 2CH 3 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 370 (M + ).
Butyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate ( 6e ). 노란색 결정, 0.80 g (수득률 49%), mp: 230-232 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3415, 3304, 1715, 1671, 1611; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.84 (s, 1H, OH), 8.52-7.24 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 4.18 (t, J =7.2 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.52 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 3.20 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 1.64 (quintet, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ), 1.35 (sextet, J =7.2 Hz, 2H, CH 2 ), 0.91 (t, J =7.2 Hz, 3H, CH 3 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 384 (M + ).
2-Ethylhexyl 5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate ( 6f ). 연한 연두색 결정, 0.82 g (수득률 45%), mp: 220-222 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3419, 3310, 1722, 1673, 1611; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.85 (s, 1H, OH), 8.50-7.26 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 4.09 (d, J =6.8 Hz, 1H, CH 2 ), 3.51 (t, J =6.4 Hz, 2H, CH 2 ), 3.19 (t, J =6.4 Hz, 2H, CH 2 ), 1.70-1.18 (m, 9H, CH 2 CH(CH 2 ) 3 ), 0.87 (t, J =6.8 Hz, 6H, 2CH 3 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 440 (M + ).
5-Amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile (6g)의 합성. 화합물 6a-f 를 합성할 때와 같은 방법으로 합성하였다. 황토색 결정, 0.76 g (수득률 58%), mp: 238-240 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3402, 3299, 2214, 1711, 1665, 1620; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.79 (brs, 1H, OH), 8.51-7.27 (m, 4H, aromatic H and pyrazole C 3 -H), 3.50 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 3.18 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ). NH 2 양성자 피크는 나타나지 않았음.; MS (m/z): 309 (M + ).
3-[3-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-3-oxopropyl]-pyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one (7)의 합성. 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 5 (1 g, 4.29 mmol), 아세틸아세톤 (0.77 g, 7.72 mmol), N,N -디메틸포름아미드 30 mL, 그리고 에탄올 10 mL를 넣고 기름중탕에서 5시간 환류시켰다. 반응물을 냉장고에 하룻밤 방치한 후 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올/ n -헥산으로 세척하여 연한 회색 결정인 화합물 7 (1.04 g, 수득률 81%)을 얻었다. mp: 230-232 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 1720, 1681, 1595; 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 12.83 (s, 1H, NH), 8.32-7.26 (m, 3H, aromatic H), 6.18 (s, 1H, pyrazole C 4 -H), 3.55 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 3.17 (t, J =6.8 Hz, 2H, CH 2 ), 2.44 (s, 3H, CH 3 ), 2.18 (s. 3H. CH 3 ); MS (m/z): 297 (M + ).
결과 및 고찰
생리활성을 가질 것으로 기대되는 새로운 pyrido[2,3- b ]pyrazine 유도체들을 합성하기 위하여 2,3-diaminopyridine ( 2 )을 에탄올 용액중에서 2-ketoglutaric acid와 반응시켜 3-(2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoic acid ( 3 )를 합성하였다. 화합물 3 의 구조는 IR 스펙트럼에서 1729, 1686 cm -1 에서 각각 나타난 두개의 카르보닐기 흡수띠, 1 H NMR 스펙트럼에서 3.03, 2.73 ppm에서 각각 나타난 두개의 메틸렌 양성자 피크 및 MS 스펙트럼등으로 확인하였다.
화합물 3 을 황산 촉매하에서 메탄올 용액에서 환류 시켜 methyl 3-(2-oxo-1,2-dihydropyrido-[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoate ( 4 )를 합성하였다( 1 ).
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화합물 4 의 구조는 IR 스펙트럼에서 1737, 1673 cm -1 에서 각각 나타난 두개의 카르보닐기 흡수띠, 1 H NMR 스펙트럼에서 3.61 ppm에서 나타난 메톡시기의 양성자 피크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
화합물 4 를 에탄올 용액 중에서 hydrazine hydrate와 반응시켜 3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)-propanohydrazide ( 5 )를 합성하였다. 그리고 화합물 5 를 methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl 및 2-ethylhexyl 등과 같은 알킬기를 가진 alkyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate류 또는 ethoxymethylenemalononitrile과 반응시켜 분자내 고리화반응에 의해 alkyl 5-amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate류 ( 6a-f ) 및 5-amino-1-[3-(2-hydroxypyrido[2,3- b ]pyrazin-3-yl)propanoyl]-1 H -pyrazole-4-carbonitrile ( 6g )을 각각 합성하였다. 즉, 화합물 5 가 alkyl (ethoxymethylene)cyanoacetate류 혹은 ethoxymethylenemalononitrile과 반응하여 에탄올 한 분자가 이탈되면서 중간체 A 가 생성되고, 질소 원자의 비공 유전자가 니트릴기의 탄소 원자를 공격하여 분자내 고리화반응으로 중간체 B 를 거쳐 화합물 6 이 생성되는 것으로 생각한다( 1 ).
화합물 6a-f 의 구조는 IR 스펙트럼에서 3499-3415 cm, -1 3418-3304 cm -1 에서 각각 나타난 일차 아미노기의 흡수띠와 1725-1715 cm, -1 1679-1671 cm -1 에서 각각 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1 H NMR 스펙트럼에서 7.81-7.76 ppm에서 나타난 pyrazole C 3 -H의 양성자 피크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다. 그리고 화합물 6g 의 구조는 IR 스펙트럼에서 3402, 3299 cm -1 에서 나타난 아미노기의 흡수띠, 2214 cm -1 에서 나타난 시아노기의 흡수띠, 1711, 1665 cm -1 에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1 H NMR 스펙트럼에서 7.89 ppm에서 나타난 pyrazole C 3 -H의 양성자 피크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
그런데 화합물 6g 는 KBr pellet으로 IR 스펙트럼을 얻었을 때 1711 cm -1 과 1665 cm -1 에서 카르보닐기의 흡수띠가 두 개 나타났는데, 이것은 화합물 6g 가 고체상태에서 carbonyl-imido 기를 가진 lactam형 ( C )과 enolic기를 가진 lactim형 ( D )의 토토머 9 - 11 중에서 lactam 형 ( 6gC )으로만 존재하기 때문이다( 2 ).
화합물 6g 가 고체상태가 아닌 용액상태 즉, dimethyl sulfoxide(DMSO) 용액에서 카르보닐기의 흡수띠가 몇 개 나타나는가를 알기 위하여 화합물을 DMSO 용액에 녹인 후 1 mm spacer를 가진 AgCl plate를 사용하여 IR 스펙트럼을 얻어보니 흡수띠가 1663 cm -1 에서 한개만 나타났다. 이것은 화합물 6g 가 DMSO 용액상태에서는 lactim형 ( 6gD )으로만 존재한다는 것을 의미한다( 2 ).
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한편 화합물 5 를 아세틸아세톤과 N,N -디메틸포름아미드/에탄올 용액중에서 반응시켜 분자내 고리화반응에 의해 3-[3-(3,5-dimethyl-1 H -pyrazol-1-yl)-3-oxopropyl]-pyrido[2,3- b ]pyrazin-2(1 H )-one ( 7 )을 합성하였다. 즉 화합물 5 를 아세틸아세톤과 같은 ß-디케톤류와 반응시키니 곁사슬에서 분자내 탈수반응이 일어나고 중간체 E 의 분자내 고리화반응 12 에 의하여 pyrazole 고리가 생성된 화합물 7 을 합성할 수 있었다( 3 ).
화합물 7 의 구조는 IR 스펙트럼에서 1720, 1681 cm -1 에서 각각 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1 H NMR 스펙트럼에서 6.18 ppm에서 나타난 pyrazole C 4 -H의 양성자 피크, 2.44, 2.18 ppm에서 각각 나타난 pyrazole 고리에 있는 두개의 메틸기 양성자 피크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
이상의 결과와 같이 생리활성이 기대되는 새로운 pyrido[2,3- b ]pyrazine 유도체들을 합성하였는데, pyrido-hypen[2,3- b ]pyrazine 유도체 등과 같은 헤테로고리 화합물들의 토토머화 현상 13 - 17 에 대해서는 새로운 실험이 진행중에 있으므로 그 결과는 추후 보고 할 예정이다. 그리고 앞으로 본 연구에서 합성한 화합물 뿐만 아니라 더 많은 pyrido[2,3- b ]pyrazine 유도체들을 합성한 다음 생리활성에 대한 연구도 계속 진행하여 신항생물질 및 신농약 개발의 활용여부에 대해서도 연구할 예정이다.
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