3-Methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (
11
)과
p
-fluorobenzenediazonium chloride를 반응시켜 3-[
a
-(
p
-fluorophenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-1,2-dihydro-2-oxoquinoxaline (
12
)을 합성하였고, 이것을 phosphoryl chloride와 반응시켜 2-chloro-3-[
a
-(
p
-fluorophenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]quinoxaline (
13
)을 합성하였다. 화합물
13
을 hydrazine hydrate와 반응시켜 분자내 고리화 반응으로 1-(
p
-fluorophenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
14
)을 합성하였고, 이것을 alkanoyl chloride류, benzoyl chloride류, 벤즈알데히드류 또는 isothiocyanate류와 반응시켜 1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류
15
-
18
을 각각 합성하였다. 그리고 화합물
18
을 2
N
NaOH 용액에서 환류시켜 1,2,4-triazolyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류 (
19
)를 합성하였고, 화합물
17
을 아세트산 무수물과 반응시켰더니 1,3,4-oxadiazolyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류 (
20
)로 고리화반응이 일어났다.
서 론
헤테로고리 화합물 중 질소 또는 산소 원자를 가지고 있는 헤테로고리 화합물인 pyrazole (
1
), 1,2,4-triazole (
2
), quinoxaline (
3
), 1,3,4-oxadiazole (
4
) 유도체들은 지금까지 많이 합성되어 있으며, 이들 유도체는 항균성, 항염증성, 제초성, 혈압강하성, 항당뇨성, 항결핵성 및 항암성 등과 같은 생물학적 활성을 가지는 것이 많다고 보고되어 있다(
1
).
1
-
17
본 연구실에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로 고리 화랍물의 합성에 관한 연구를 하던 중 pyrazole, 1,2,4-triazole, quinoxaline 및 1,3,4-oxadiazole 유도체들이 위와 같은 여러 가지 용도에 사용되고 있다는 사실에 관심을 갖고 quinoxaline 고리에 pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole 고리가 접합 및 비접합된 화합물인 pyrazolylquinoxaline류 (
5
,
6
), pyrazolyl-1,2,4-triazolo[4,3-
a
]quinoxaline류 (
7
), pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline 류 (
8
), 1,2,4-triazolylquinoxaline 류 (
9
), 1,3,4-oxadiazino[5,6-
b
]quinoxaline류 (
10
)를 각각 합성하였으며, 합성한 몇가지 화합물에 대해서는 항균성을 조사한 바 있다 (
2
).
18
-
24
본 연구에서는 전보
20
,
25
에 이어서
o
-phenylenediamine과 dimethyl acetylenedicarboxylate(DMAD)를 반응시켜 얻은 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (
11
)을 출발물질로 하여 디아조화반응, 염소화반응 및 고리화반응 등의 몇 단계의 반응을 거쳐 1-(
p
-fluorophenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
14
)을 합성하였 다. 그리고 화합물
14
를 여러 가지 시약과 반응시켜 생리활성을 가질 것으로 예상되는 pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류를 합성하고자 하였다. 화합물
14
를 alkanoyl chloride류, benzoyl chloride류, 벤즈알데히드류 또는 isothiocyanate 류와 반응시켜 1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류 (
15-18
)를 합성하였고, 화합물
18
을 2
N
NaOH 용액에서 환류시켜 분자내 고리화반응으로 1,2,4-triazole 고리가 결합된 1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류 (
19
)를 합성하였다. 또한 화합물
17
을 아세트산 무수물과 반응시켜 분자내 고리화반응으로 1,3,4-oxadiazole 고리가 결합된 1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류 (
20
)도 합성하였다.
실 험
- 시약 및 기기
본 실험에서 사용한 시약은 특급품을 정제하지 않고 그대로 사용하였으며, 용매는 EP급을 사용하였다. 녹는점은 Haake Buchler사의 디지탈 녹는점 측정장치를 사용하여 측정하였고 보정은 하지 않았다. IR 스펙트럼은 Mattson Polaris FT-IR 분광계를 사용하여 얻었으며,
1
H NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200(200 MHz) 분광계를 사용하여 얻었다. 그리고 Mass 스펙트럼은 Shimadzu GC/MS QP-5000 분광계를 사용하였다.
- 화합물의 합성
3-[a-(p-Fluorophenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-1,2-dihydro-2-oxoquinoxaline (12)의 합성
. 환류냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 화합물
11
(4.36 g, 20 mmol), 아세트산 52 mL, 물 24 mL를 넣었다. 별도로 준비한 250 mL 비이커에는
p
-fluoroaniline 4.48 g(40 mmol)에 아세트산 36 mL, 10 % 염산 16 mL를 넣고 이 용액을 5 이하로 유지하면서 아질산나트륨 2.76 g(40 mmol)을 물 24 mL에 녹인 수용액을 소량씩 적하시켜 디아조화반응을 시켰다. 이것을 환류냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 가하여 10분간 얼음-물중탕에서 저어준 다음 물중탕에서 40분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 진한 주홍색 결정인 화합물
12
(5.36 g, 수득률 79%)를 얻었다. mp: 244-246 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1744, 1669, 1515, 1202, 831;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 12.63 (s, 1H, -CO
NH
-), 11.06 (s, 1H, =N
NH
-), 7.90-7.11 (m, 8H, aromatic), 3.73 (s, 3H, OCH
3
); MS (m/z): 340 (M
+
).
2-Chloro-3-[a-(p-fluorophenylhydrazono)methoxy-carbonylmethyl] quinoxaline (13)의 합성.
환류냉각기가 부착된 200 mL 플라스크에 화합물
12
(5 g, 14.7 mmol), phosphoryl chloride 50 mL, 그리고 피리딘 5 mL를 넣고 기름중탕에서 2시간 환류시켰다. 용액을 증발제거 시킨 후 생성된 오일상의 액체에 에탄올 5 mL를 가하여 녹인 다음 얼음물에 넣어 결정을 얻었다. 생성된 결정을 감압여과한 다음
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 밝은 갈색 결정인 화합물
13
(4.47 g, 수득률 85%)을 얻었다. mp: 82-84 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1729, 1511, 1130, 762, 697;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.67 (s, 1H, NH), 8.45-7.12 (m, 8H, aromatic), 4.07 (s, 1H, CH
3
); MS (m/z) : 358 (M
+
), 360 (M
+
+2).
1-(p-Fluorophenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline (14)의 합성.
환류냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 화합물
13
(2 g, 5.57 mmol), hydrazine hydrate 5.57 g (111.4 mmol), 그리고 에탄올 150 mL를 넣고 물중탕에서 4시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 어두운 녹색 결정인 화합물
14
(1.20 g, 수득률 67%)를 얻었다. mp: 231-233 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3330, 3270, 1677, 1512, 1208, 764;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 9.94 (s, 1H, NH), 8.55-7.45 (m, 8H, aromatic), 4.90 (brs, 2H, NH
2
); MS (m/z): 322 (M
+
).
3-Acylhydrazinocarbonyl-1-(p-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류 (15)의 합성 (일반적인 방법).
자석젓개를 넣은 100 mL 플라스크에 화합물
14
(1 g, 3.10 mmol), 피리딘 10 mL를 넣은 용액에 acetyl chloride 0.61 g (7.72 mmol)을 클로로폼 20 mL에 녹인 용액을 가하고 실온에서 18시간 교반시켰다. 이 용액을 얼음물 20 mL에 가한 후 4
N
HCl 용액으로 pH 1-2로 만든 다음 클로로폼으로 추출하였다. 용매를 증발제거하고 생성된 결정을 감압여과 한 후
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 갈색 결정인 3-acetylhydrazinocarbonyl-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo-[3,4-
b
]quinoxaline (
15a
) 0.21 g (수득률 19%)을 얻었다. mp: 282-284 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3219, 1702, 1623, 1510, 1228, 1123, 835;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.63 (s, 1H, NH), 10.30 (s, 1H, NH), 8.58-7.48 (m, 8H, aromatic), 2.01 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 364 (M
+
).
3-Butyrylhydrazinocarbonyl-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
15b
)은 0.44 g (수득률 36%, 노란색 결정)을 얻었다. mp: 286-288 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3220, 1700, 1639, 1505, 1230, 1122, 834;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.65 (s, 1H, NH), 10.24 (s, 1H, NH), 8.60-7.48 (m, 8H, aromatic), 2.25 (t,
J
=7.4 Hz, 2H, -CO
CH
2
-), 1.65 (sextet,
J
=7.4 Hz, 2H, -CH
2
CH
2
CH
3
), 0.98 (t,
J
=7.4 Hz, 3H, CH
3
); MS (m/z): 392 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-hexanoylhydrazinocarbonyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
15c
)은 0.72 g (수득률 55%, 노란색 결정)을 얻었다. mp: 266-268 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3220, 1702, 1639, 1509, 1232, 1124, 834;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.65 (s, 1H, NH), 10.24 (s, 1H, NH), 8.60-7.45 (m, 8H, aromatic), 2.27 (t,
J
=7.2 Hz, 2H, -CO
CH
2
-), 1.62 (quintet,
J
=7.2 Hz, 2H, -COCH
2
CH
2
-), 1.45-1.15 (m, 4H, 2CH
2
), 0.91 (t,
J
=7.2 Hz, 3H, CH
3
); MS (m/z): 420 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-heptanoylhydrazinocarbonyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
15d
)은 0.88 g (수득률 65%, 진한 연두색 결정)을 얻었다. mp: 246-248 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3214, 1700, 1638, 1507, 1233, 832;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.65 (s, 1H, NH), 10.24 (s, 1H, NH), 8.58-7.48 (m, 8H, aromatic), 2.27 (t,
J
=7.2 Hz, 2H, -CO
CH
2
-), 1.62 (quintet,
J
=7.2 Hz, 2H, -COCH
2
CH
2
-), 1.50-1.15 (m, 6H, 3CH
2
), 0.90 (t,
J
=7.2 Hz, 3H, CH
3
); MS (m/z): 434 (M
+
).
3-(Substituted benzoylhydrazinocarbonyl)-1-(p-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]qui- noxaline류 (16)의 합성 (일반적인 방법).
자석젓개를 넣은 200 mL 플라스크에
14
(1 g, 3.10 mmol), 피리딘 10 mL를 넣은 용액에 benzoyl chloride 0.98 g (7.74 mmol)을 클로로폼 40 mL에 녹인 용액을 가하고 실온에서 18시간 교반시켰다. 이 용액을 얼음물 20 mL에 가한 후 4
N
HCl용액으로 pH 1-2로 만든 다음 클로로폼으로 추출하였다. 용매를 증발제거하고 생성된 결정을 감압여과 한 후
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 밝은 녹갈색 결정인 3-benzoylhydrazinocarbonyl-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
16a
) 0.82 g (수득률 62%)을 얻었다. mp: 252-254 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3237, 1698, 1650, 1619, 1507, 1231, 1125, 763, 703;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.85 (s, 1H, NH), 10.52 (s, 1H, NH), 8.62-7.42 (m, 13H, aromatic); MS (m/z): 426 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(
o
-methylbenzoylhydrazinocarbonyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
16b
)은 0.82 g (수득률 60%, 짙은 녹황색 결정)을 얻었다. mp: 257-259 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3257, 1702, 1670, 1511, 1232, 1130, 765;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.87 (s, 1H, NH), 10.51 (s, 1H, NH), 8.62-7.20 (m, 12H, aromatic), 2.43 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 440 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(
m
-methylbenzoylhydrazinocarbonyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
16c
)은 0.78 g (수득률 57%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 291-293 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3234, 1696, 1644, 1515, 1125, 831, 761, 612;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.81 (s, 1H, NH), 10.75 (s, 1H, NH), 8.62-7.28 (m, 12H, aromatic), 2.41 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 440 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(
p
-methylbenzoylhydrazinocarbonyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
16d
)은 0.66 g (수득률 48%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 250-252 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3235, 1699, 1647, 1509, 1130, 760;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.83 (s, 1H, NH), 10.76 (s, 1H, NH), 8.60-7.28 (m, 12H, aromatic), 2.42 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 440 (M
+
).
1-(p-Fluorophenyl)-3-substituted benzylidenehydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류 (17)의 합성 (일반적인 방법).
환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물
14
(1 g, 3.10 mmol), 벤즈알데히드 0.5 g (4.64 mmol) 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 녹갈색 결정인 3-benzylidenehydrazinocarbonyl-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
17a
) 1.04 g (수득률 82%) 을 얻었다. mp: 255-257 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3239, 1679, 1509, 1231, 1129, 772, 693;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 12.21 (s, 1H, NH), 8.67-7.40 (m, 14H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/z): 410 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(
o
-hydoxybenzylidenehydrazinocarbonyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
17b
)은 1.02 g (수득률 76%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 258-260 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3216, 1705, 1509, 1128, 750;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 12.45 (s, 1H, NH), 11.13 (s, 1H, OH), 9.02-6.85 (m, 13H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/z): 426 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(
m
-nitrobenzylidenehydrazinocarbonyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
17c
)은 1.30 g (수득률 92%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 240-242 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3223, 1710, 1528, 1355, 1132, 846, 735, 676;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 12.44 (s, 1H, NH), 8.93-7.50 (m, 13H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/z): 455 (M
+
).
3-(
p
-Chlorobenzylidenehydrazinocarbonyl)-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
17d
)은 1.12 g (수득률 81%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 265-267 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3219, 2922, 1678, 1511, 1129, 830;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 12.28 (s, 1H, NH), 8.72-7.53 (m, 13H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/z): 444 (M
+
), 446 (M
+
+2).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(
p
-methoxybenzylidenehydrazinocarbonyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
17e
)은 1.04 g (수득률 76%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 244-246 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3210, 1676, 1605, 1509, 1252, 834;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 12.06 (s, 1H, NH), 8.65-6.98 (m, 13H, aromatic and hydrazone CH), 3.84 (s, 3H, OCH
3
); MS (m/z): 440 (M
+
).
1-(p-Fluorophenyl)-3-[2-(N-substituted thiocarbamoyl)-hydrazinocarbony]-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline류 (18)의 합성 (일반적인 방법).
환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물
14
(1 g, 3.10 mmol), methyl isothiocyanate 0.30 g (3.71 mmol) 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 감압여과하고
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 녹갈색 결정인 1-(
p
-fluorophenyl)-3-[2-(
N
-methylthiocarbamoyl)hydrazinocarbonyl]-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
18a
) 0.88 g (수득률 73%)을 얻었다. mp: 322-324 ℃; IR (KBr, cm
-1
) : 3319, 3221, 3152, 1693, 1512, 1232, 1137;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.70 (brs, 1H, NH), 9.68 (s, 1H, NH), 8.57-7.52 (m, 8H, aromatic), 2.91 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z) : 395 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-[2-(
N
-phenylthiocarbamoyl)-hydrazinocarbonyl]-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
18b
)은 1.18 g (수득률 83%, 황갈색 결정)을 얻었다. mp: 244-246 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 3306, 3210, 1666, 1500, 1231, 1125, 761, 692;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 10.69 (brs, 1H, NH), 9.97 (s, 1H, NH), 9.69 (brs, 1H, NH), 8.65-7.02 (m, 13H, aromatic); MS (m/z): 457 (M
+
).
1-(p-Fluorophenyl)-3-(4-substituted-3-thioxo-2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-quinoxaline 류 (19)의 합성 (일반적인 방법).
환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물
18a
(1 g, 2.53 mmol), 2
N
NaOH 30 mL를 넣고 물중탕에서 3시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 2
N
HCl로 pH 1-2로 조정하고 감압여과하였다. 생성된 고체를
N,N
-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 검정색 결정인 1-(
p
-fluorophenyl)-3-(4-methyl-3-thioxo-2
H
-1,2,4-triazol-5-yl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
19a
) 0.86 g (수득률 90%)을 얻었다. mp: 294-296 ℃; IR(KBr, cm
-1
): 3243, 1511, 1467, 1229;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 14.38 (s, 1H, NH), 8.46-7.32 (m, 8H, aromatic), 3.97 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 377 (M
+
).
1-(
p
-fluorophenyl)-3-(4-phenyl-3-thioxo-2
H
-1,2,4-triazol-5-yl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
19b
)은 0.86 g (수득률 90%)을 얻었다. mp: 356-358 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1511, 1453, 1232, 762, 692;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 14.55 (s, 1H, NH), 8.38-7.19 (m, 13H, aromatic); MS (m/z): 439 (M
+
).
3-[3-Acetyl-2-(substituted phenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1-(p-fluorophenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline 류 (20, 21)의 합성 (일반적인 방법).
환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물
17a
(1 g, 2.44 mmol), 아세트산 무수물 30 mL를 넣고 기름중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 용액을 얼음물에 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 진한 노란색 결정인 3-(3-acetyl-2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
20a
) 1.06 g (수득률 99%)을 얻었다. mp: 118-120 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1671, 1511, 1229, 837, 761;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 8.55-7.25 (m, 14H, aromatic and oxadiazole CH), 2.43 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 452 (M
+
).
3-[3-Acetyl-2-(
m
-nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]-quinoxaline (
20b
)은 1.06 g(수득률 96%, 진한 황갈색 결정)을 얻었다. mp: 170-172 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1669, 1533, 1510, 1352, 836, 759, 675;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 8.91-7.47 (m, 13H, aromatic and oxadiazole CH), 2.44 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 497 (M
+
).
3-[3-Acetyl-2-(
p
-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
20c
)은 1.04 g(수득률 95%, 진한 등황색 결정)을 얻었다. mp: 177-179 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1670, 1511, 1210, 836;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 8.71-7.25 (m, 13H, aromatic and oxadiazole CH), 2.42 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 486 (M
+
), 488 (M
+
+2).
3-[3-Acetyl-2-(
p
-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
20d
)은 1.08 g (수득률 99%, 진한 황갈색 결정)을 얻었다. mp: 158-160 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1673, 1512, 1024, 842;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 8.45-6.95 (m, 13H, aromatic and oxadiazole CH), 3.78 (s, 3H, OCH
3
), 2.41 (s, 3H, COCH
3
); MS (m/z): 482 (M
+
).
3-[3-Acetyl-2-(
o
-acetyloxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1-(
p
-fluorophenyl)-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline (
21
)은 1.08 g (수득률 90%, 진한 황갈색 결정)을 얻었다. mp: 182-184 ℃; IR (KBr, cm
-1
): 1768, 1671, 1511, 1195, 761;
1
H NMR (DMSO-d
6
, δ): 8.70-7.20 (m, 13H, aromatic and oxadiazole CH), 2.35 (s, 3H, ester CH
3
), 2.26 (s, 3H, CH
3
); MS (m/z): 510 (M
+
).
결과 및 고찰
본 연구는 전보
20
,
25
에 이어서
o
-phenylenediamine을 에탄올 용매하에서 DMAD와 반응시켜 얻은 lactam type인 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (
11
)
26
-
28
을 출발물질로 하여 디아조화반응, 염소화반응, 고리화반응 등의 몇 단계의 반응을 거쳐 화합물
14
를 합성하였다(
1
).
화합물
11
을
p
-fluoroaniline과 반응시켜 화합물
12
를 합성하였는데, 화합물
11
의 methylenic 탄소는 Vilsmeier 시약, 니트릴, 아세틸렌 화합물 그리고 이황화탄소 등과 같은 여러 가지 친전자체와 반응하는 것으로 알려져 있다.
29
그러므로 화합물
12
는 methylenic 탄소에 디아조화반응 즉, 화합물
11
의 methylenic 탄소에 친전자체인
p
-fluorobenzenediazonium ion이 쉽게 반응하여 화합물
12
가 생성된 것으로 생각된다(
2
).
30
,
31
화합물
12
의 구조는 IR 스펙트럼에서 1744, 1669 cm
-1
에서 나타난 2개의 카르보닐기의 신축진동 흡수띠와 831 cm
-1
에서 나타난
p
-치환체의 C-H 면외 굽힘진동 흡수띠,
1
H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
화합물
12
를 phosphoryl chloride로 염소화반응시켜 화합물
13
을 합성하였다. 화합물
13
의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 화합물
12
의 경우 2개의 카르보닐기의 신축진동 흡수띠가 관찰되었으나 1729 cm
-1
에서 1개의 카르보닐기의 흡수띠만 나타났다. 그리고 MS 스펙트럼에서는 358 에서 M
+
피이크, 360에서 M
+
+2 의 피이크가 나타났으며, M
+
+2 피이크의 세기가 M
+
피이크의 1/3로 나타난 것으로서 염소 원자가 치환된 것을 알 수 있었다.
화합물
13
을 에탄올 용매하에서 같은 당량의 hydrazine hydrate와 반응시키니 반응이 일어나지 않아서 과량인 20배 당량의 hydrazine hydrate와 반응시켜 분자내 고리화반응으로 인한 화합물
14
를 합성하였다. 화합물
14
는 IR 스펙트럼에서 3330, 3270 cm
-1
에서 나타난 아미노기의 신축진동 흡수띠와 1677 cm
-1
에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠,
1
H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
그런데 본 연구실에서 합성한 바 있는 3-hydrazinocarbonyl-1-(
p
-nitrophenyl)-1
H
-pyrazolo-[3,4-
b
]quinoxaline (
8
)은 항균성을 가진다고 보고
20
하였는데(
2
), 화합물
8
과 비슷한 구조를 가진 화합물
14
의 경우에도 항균성을 나타낼 것으로 기대된다.
치환기가 다름에 따라 생리학적 활성에도 차이가 있을 것으로 예측되어 화합물
14
를 acetyl chloride, butyryl chloride, hexanoyl chloride 및 heptanoyl chloride 등과 같은 alkanoyl chloride류와 클로로폼/피리딘 용매하에서 반응시켜 pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline 고리의 C
3
위치에 alkanoyl 기들이 치환된 화합물
15
를 각각 합성하였다(
3
).
화합물
15
의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 3220-3214 cm
-1
부근에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1700, 1630 cm
-1
부근에서 나타난 2개의 카르보닐기의 신축 진동 흡수띠, 834 cm
-1
부근에서 나타난
p
-치환체의 C-H면외 굽힘진동 흡수띠,
1
H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
또한 화합물
14
를 benzoyl chloride류와도 반응시켜 보았다. 즉, 화합물
14
를 benzoyl chloride,
o
-toluoyl chloride,
m
-toluoyl chloride 및
p
-toluoyl chloride 등과 같은 benzoyl chloride류와 클로로폼/피리딘 용매하에서 반응시켜 화합물
16
을 각각 합성하였다(
3
).
화합물
16
의 구조는 IR 스펙트럼에서 3257-3234 cm
-1
사이에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1702-1644 cm
-1
사이에서 나타난 2개의 카르보닐기 흡수띠로 확인하였다. 그리고
1
H NMR 스펙트럼에서 10.87-10.81 ppm, 10.76-10.51 ppm 사이에서 나타난 2개의 NH 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
화합물
14
를 치환 벤즈알데히드류와도 반응시켰다. 즉, 화합물
14
를 벤즈알데히드, salicylaldehyde,
m
-nitrobenzaldehyde,
p
-chlorobenzaldehyde 및
p
-anisaldehyde 등과 같은 벤즈알데히드류와 에탄올 용매하에서 반응시켜 hydrazone류인 화합물
17
을 각각 합성하였다 (
4
).
화합물
17
의 구조는 IR 스펙트럼에서 3239-3210 cm
-1
사이에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1710-1676 cm
-1
사이에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠로 확인하였다. 그리고
1
H NMR 스펙트럼에서 12.45-12.06 ppm 사이에서 나타난 NH 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
이번에는 화합물
14
를 isothiocyanate류인 methyl isothiocyanate 와 phenyl isothiocyanate를 에탄올 용매 하에서 반응시켜 화합물
18
을 합성하였다(
5
).
화합물
18
의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 3319-3152 cm
-1
부근에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1693, 1665 cm
-1
에서 나타난 카르보닐기의 신축진동 흡수띠,
1
H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
또한 화합물
18
을 2
N
NaOH 용액에서 환류시켜 분자내 고리화반응과 탈수반응에 의해 1,2,4-triazole 고리를 가진 1,2,4-triazolyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline 류 (
19
)를 각각 합성하였다(
5
).
32
-
35
화합물
19
의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 화합물
18
의 경우 1693, 1665 cm
-1
에서 나타났던 카르보닐기의 흡수띠가 사라진 것과
1
H NMR 스펙트럼에서 화합물
18
의 경우 10.70-9.68 ppm 사이에서 나타났던 NH 양성자 피이크가 사라진 것 그리고 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
한편 앞에서 합성한 화합물
17
을 아세트산 무수물과 반응시켜 분자내 고리화반응으로1,3,4-oxadiazole 고리를 가진 1,3,4-oxadiazolyl-1
H
-pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline 류(
20
,
21
)를 각각 합성하였다(
6
,
7
). 그런데 화합물
17b
의 경우는 아세트산 무수물과 반응시켰더니 1,3,4-oxadiazole 고리의 2번 위치의 페닐기에 있는 히드록시기도 아세틸화 된 화합물
21
이 생성되었다(
7
).
화합물
20
의 구조확인은 화합물
17
의 경우
1
H NMR 스펙트럼에서 12.45-12.06 ppm 사이에서 나타났던 NH 피이크가 없어진 것과 2.42 ppm 부근에서 나타난 COCH
3
의 메틸기 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다. 그리고 화합물
21
의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 1768, 1671 cm
-1
에서 나타난 2개의 카르보닐기의 흠수띠,
1
H NMR 스펙트럼에서 2.35 ppm에서 나타난 에스테르의 메틸기 양성자 피이크와 2.26 ppm에서 나타난 아세틸기의 메틸기 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
이상의 결과와 같이 여러 가지 새로운 pyrazolo[3,4-
b
]quinoxaline류를 합성하였는데, 이들 화합물에 대한 생물학적 활성에 대한 연구도 계속 진행하여 넓은 항균 스펙트럼을 가지며 활성이 높은 신약을 개발하는데 필요한 방향을 제시하고, 이들 화합물들에 대한 신 항생물질 및 신농약 개발의 활용여부에 관하여도 연구가 계속되어야 할 것이다.
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