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Synthesis of Pyrazolyl-1,4-benzoxazine Derivatives
Synthesis of Pyrazolyl-1,4-benzoxazine Derivatives
Journal of the Korean Chemical Society. 2004. Aug, 48(4): 451-455
Copyright © 2004, The Korean Chemical Society
  • Received : April 01, 2004
  • Published : August 20, 2004
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호식 김
성욱 이

Abstract
Keywords
서 론
2 H -1,4-benzoxazine (1) 유도체들은 질소 원자와 산소 원자를 각각 1개씩 가지고 있으며 다음과 같은 기본적인 구조를 가지고 있다( 1 ).
2 H -1,4-benzoxazine 유도체들의 합성에 관한 연구는 Iwanami 등 1 - 3 이 2-aminophenol류와 diethyl acetylenedicarboxylate(DEAD) 또는 ethyl benzoylpyruvate류를 반응시켜 2 H -1,4-benzoxazine 유도체를 합성한 것 이외에도 합성에 대한 많은 보고가 있는데, 2 H -1,4-benzoxazine 유도체는 항균성, 4 , 5 항진균성, 6 - 8 구충성, 9 , 10 항염증성, 11 - 13 혈압강하성 14 및 항정신질환성 15 등과 같은 다양한 생리활성을 가지고 있기 때문에 유기화학자들의 관심의 대상이 되어왔다.
본 연구에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로고리화합물의 합성에 관한 연구 16 - 20 의 일환으로 1,4-benzoxazine고리에 pyrazole 고리가 비접합된 새로운 pyrazolyl-1,4-benzoxazine 유도체들을 합성하였으며, 합성한 화합물들의 제초력과 살균력도 조사하였기에 보고하고자 한다.
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실 험
- 시약 및 기기
본 실험에서 사용한 시약 중 ethyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate를 제외한 모든 alkyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate류는 합성하여 사용하였으며, 21 - 23 그 밖의 시약은 특급품을 정제하지 않고 그대로 사용하였고 용매는 EP급을 사용하였다. 녹는점은 Haake Buchler사의 디지탈 녹는점 측정장치를 사용하여 측정하였으며 보정은 하지 않았다. IR 스펙트럼은 Mattson Genesis II FT-IR 분광광도계를 사용하여 얻었으며, 1 H NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200(200 MHz) 분광계를 사용하여 얻었다. 그리고 Mass 스펙트럼은 Shimadzu GC/MSQP-5000 분광계를 사용하여 얻었다.
- 화합물의 합성
3,4-Dihydro-2-methoxycarbonylmethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine(3)의 합성. 환류냉각기가 부착된 500 mL 플라스크에 2-aminophenol(10 g, 91.7 mmol), maleic anhydride(9 g, 91.7 mmol), 트리에틸아민(9.3 g, 91.7 mmol), 그리고 메탄올 200 mL를 넣고 물중탕에서 5시간 환류시켰다. 용매를 증발제거 시킨 후 얼음물을 가하여 5시간 방치한 다음 생성된 결정을 감압여과하고 N,N -디메틸포름아미드/에탄올로 재결정하여 갈색 결정인 화합물 3(4.8 g, 수득률 24%)을 얻었다. mp: 158-160 ℃; IR(KBr, cm −1 ): 1730, 1681, 1278; MS(m/z): 221(M + ); 1 H NMR(DMSO-d 6 , δ): 10.76(s, 1H, NH), 7.05-6.80(m, 4H, aromatic H), 4.92(dd, J =5.0, 4.6 Hz, 1H, C 2 -H), 3.64(s, 3H, CH 3 ), 3.03(dd, J =4.6, 16.8 Hz, 1H, CHa of CH 2 ), 2.90(dd, J =5.0, 16.8 Hz, 1H, CH b of CH 2 ).
2-Hydrazinocarbonylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine (4)의 합성. 환류냉각기가 부착된 250 mL 플라스크에 화합물 3 (4 g, 18.1 mmol), hydrazine hydrate(9.05 g, 181 mmol), 그리고 에탄올 120 mL를 넣고 물중탕에서 3시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 냉장고에서 48시간 방치한 다음 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 노란색 결정인 화합물 4 (2.64 g, 수득률 66%)를 얻었다. mp: 186-188 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3320, 3295, 1676, 1648, 1225; MS (m/z): 221 (M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.71 (s, 1H, NH), 9.10 (s, 1H, NH), 7.05-6.75 (m, 4H, aromatic H), 4.90 (dd, J =4.0, 8.2 Hz, 1H, C 2 -H), 4.26 (s, 2H, NH 2 ), 2.78-2.53 (m, 2H, CH 2 ).
5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile (5)의 합성. 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 4 (1 g, 4.52 mmol), ethoxymethylenemalononitrile (1.10 g, 9.04mmol), 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 3시간 환류시켰다. 반응물을 냉장고에서 하룻밤 방치한 후 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 노란색 결정인 화합물 5 (0.25 g, 수득률 37%)를 얻었다. mp: 205-207 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3421, 3304, 3236, 2228, 1722, 1675, 1258; MS (m/z): 297 (M + ); 1 H NMR(DMSO-d 6 , δ): 10.81 (s, 1H, NH), 8.00 (s, 2H, NH 2 ), 7.90 (s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.02-6.84 (m, 4H, aromatic H), 5.07 (dd, J =4.6, 6.5 Hz, 1H, C 2 -H), 3.73-3.57 (m, 2H, CH 2 CO).
Alkyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1H-pyrazole-4-carboxylate류 (6)의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 4 (1 g, 4.52 mmol), alkyl (ethoxymethylene)-cyanoacetate (6.78 mmol, 1.5-fold molar amount), 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 3시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 감압여과 한 다음 에탄올로 세척하여 순수한 화합물을 얻었다.
Methyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin- 2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6a) . 연한 노란색 결정, 0.82 g (수득률 55%), mp: 209-211 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3467, 3357, 3200, 1730, 1693, 1288; MS (m/z): 330(M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.81 (s, 1H, NH), 7.82(s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.44 (s, 2H, NH 2 ), 7.05-6.80 (m, 4H, aromatic H), 5.09 (t, J =6.4 Hz, 1H, C 2 -H), 3.74 (s, 3H, CH 3 ), 3.68-3.32 (m, 2H, CH 2 CO).
Ethyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6b) . 노란색 결정, 0.64 g (수득률 41%), mp: 208-210 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3459, 3334, 3198, 1724, 1698, 1678, 1288; MS (m/z): 344 (M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.82 (s, 1H, NH), 7.80 (s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.41 (brs, 2H, NH 2 ), 7.05-6.80 (m, 4H, aromatic H), 5.10 (t, J =5.7 Hz, 1H, C 2 -H), 4.22 (q, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 3.82-3.50 (m, 2H, CH 2 CO), 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H, CH 3 ).
n-Propyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6c) . 보라색 결정, 0.51 g (수득률 63%), mp: 166-168 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3451, 3331, 3199, 1724, 1680, 1252; MS (m/z): 358 (M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.81 (s, 1H, NH), 7.81 (s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.39 (brs, 2H, NH 2 ), 7.02-6.80 (m, 4H, aromatic H), 5.09 (t, J =6.2 Hz, 1H, C 2 -H), 4.13 (t, J =6.6 Hz, 2H, CH 2 ), 3.80-3.50 (m, 2H, CH 2 CO), 1.67 (sextet, J =6.6 Hz, 2H, CH 2 ), 0.93 (t, J =6.6Hz, 3H, CH 3 ).
Isopropyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6d) . 진한 자주색 결정, 0.66 g (수득률 41%), mp: 160-162 ℃; IR(KBr, cm -1 ): 3466, 3350, 3204, 1720, 1686, 1253; MS(m/z): 358 (M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.81 (brs, 1H, NH), 7.77 (s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.36 (brs, 2H, NH 2 ), 7.00-6.78 (m, 4H, aromatic H), 5.07 (t, J =6.0 Hz, 1H, C 2 -H), 3.78-3.56 (m, 2H, CH 2 CO), 2.45-2.20 (m, 1H, CH), 1.27 (d, J =6.6 Hz, 6H, 2CH 3 ).
n -Butyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6e) . 연한 노란색 침상결정, 0.80 g (수득률 48%), mp; 190-192 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3455, 3337, 3212, 1725, 1680, 1248; MS (m/z): 372 (M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.82 (s, 1H, NH), 7.80 (s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.39 (brs, 2H, NH 2 ), 7.00-6.82 (m, 4H, aromatic H), 5.10 (dd, J =4.6, 6.4Hz, 1H, C 2 -H), 4.18 (t, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 3.74-3.59(m, 2H, CH 2 CO), 1.64 (quintet, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 1.37(sextet, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 0.91 (t, J =7.0 Hz, 3H, CH 3 ).
2-Ethylhexyl 5-Amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)-acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6f) . 연한 노란색 결정, 0.28 g (수득률 14%), mp: 100-102 ℃; IR (KBr, cm -1 ): 3452, 3343, 3197, 1723, 1685, 1285; MS (m/z): 428 (M + ); 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ): 10.81 (s, 1H, NH), 7.78 (s, 1H, pyrazole C 3 -H), 7.38 (brs, 2H, NH 2 ), 7.01-6.85 (m, 4H, aromatic H), 5.10 (dd, J =4.6, 6.4 Hz, 1H, C 2 -H), 4.10 (d, J =7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 3.75-3.58(m, 2H, CH 2 CO), 1.72-1.18 (m, 9H, CH 2 CH(CH 2 )3), 0.88 (t, J =7.0 Hz, 6H, 2CH 3 ).
결과 및 고찰
2-Aminophenol (2) 을 톨루엔 용액 중에서 maleic anhydride와 반응시켜 3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-ylacetic acid의 합성은 이미 보고되어 있는데, 24 본 연구에서는 2-aminophenol과 maleic anhydride를 트리에틸아민 촉매하에서 메탄올 용액에서 환류시켜 3,4-dihydro-2-methoxycarbonylmethyl-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazine (3) 을 합성하였다( 1 ). 화합물 3의 구조는 IR 스펙트럼에서 1730, 1681 cm −1 에서 각각 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1 H NMR 스펙트럼에서 3.64 ppm에서 나타난 메톡시기의 메틸 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
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화합물 3 을 에탄올 용액중에서 같은 당량의 hydrazine hydrate와 반응시킨 결과 반응이 진행되지 않았고 과량인 10당량의 hydrazine hydrate를 사용하여 2-hydrazinocarbonylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazine (4) 을 합성하였다. 그리고 화합물 4 를 ethoxymethylenemalononitrile과 에탄올 용액에서 환류시켜 분자내 고리화반응에 의해 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile (5) 을 합성하였다. 즉, 화합물 4 가 ethoxymethylenemalononitrile과 반응하여 에탄올 한 분자가 이탈되면서 중간체 A 가 생성되고, 질소 원자의 비공유전자가 니트릴기의 탄소 원자를 공격하여 분자내 고리화반응으로 중간체 B 를 거쳐 화합물 5 가 생성되는 것으로 생각한다(( 1 ).
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화합물 5 는 IR 스펙트럼에서 3421, 3304 cm −1 에서 각각 나타난 아미노기의 흡수띠, 2228 cm −1 에서 나타난 시아노기의 흡수띠 그리고 1 H NMR 스펙트럼에서 8.00ppm에서 나타난 아미노기의 양성자 피이크, 7.90 ppm에서 나타난 pyrazole C 3 -H의 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
이번에는 화합물 4 를 methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl 및 2-ethylhexyl 등과 같은 알킬기를 가진 alkyl(ethoxymethylene)cyanoacetate류와 반응시켜 중간체 C , D 를 거치는 분자내 고리화반응에 의해 methyl 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6a) , ethyl 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6b) , n -propyl 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6c) , isopropyl 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6d) , n-butyl 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6e) 및 2-ethylhexyl 5-amino-1-[(3,4-dihydro-3-oxo-2 H -1,4-benzoxazin-2-yl)-acetyl]-1 H -pyrazole-4-carboxylate (6f) 를 각각 합성하였다( 2 ).
화합물 6a-f 의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 3467-3331 cm −1 에서 나타난 아미노기의 흡수띠와 1730-1678cm −1 에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1 H NMR스펙트럼에서 7.82-7.77 ppm에서 나타난 pyrazole C 3 -H의 양성자 피이크, 7.44-7.36 ppm에서 나타난 아미노기의 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
합성한 benzoxazine류를 물피( Echinochloa crus-galli ), 왕바랭이( Eleusine indica ), 뚝세풀( Alopecurus aegualis ), 어저귀( Abutilon avicennae ), 자귀풀( Aeschynomene indica ) 및 유홍초( Ipomoea spp. ) 등과 같은 6개 주요 잡초에 대해 화합물의 양에 따라 500 g/ha 또는 250 g/ha의 단일농도로 처리하여 Post(발아후처리)에서 in vivo primary 스크리닝을 수행한 결과 제초력을 나타내는 화합물은 없었다. 그리고 합성한 benzoxazine류를 벼 도열병( Pyricularia oryzae ), 벼 잎집무늬마름병 ( Rhizoctonia solani ), 오이잿빛곰팡이병( Botrytis cinerea ), 토마토 역병( Pyhophthora infestans ), 밀 녹병( Puccinia recondita ) 및 보리 흰가루병( Erysiphe graminis ) 등과 같은 6개 주요 식물병원체에 대해 250 ppm의 단일농도로 처리하여 in vivo primary 스크리닝을 수행한 결과 화합물 5 , 6b-f 는 벼 도열병에 대해 방제가 33%, 17%, 50%, 30%, 33%, 50%의 활성을 가졌으며, 화합물 6a 는 오이잿빛 곰팡이병에 대해 7%, 그리고 화합물 6b , 6e 는 밀녹병에 대해 20%, 20%로서 낮은 살균력을 나타내었다( 1 ).
이상의 결과와 같이 새로운 benzoxazine류를 합성하였으며, 합성한 화합물들에 대한 생물학적 활성에 대한 연구의 일환으로 제초력 및 살균력을 조사하였는데, 제초력을 나타내는 화합물은 없었고 몇가지 화합물은 낮은 살균력을 나타내었다
In vivofungicidal activity (%) of the compounds
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aRCB: Rice Blast, RSB: Rice Sheath Blight, CGM: Cucumber Gray Mold, TLB: Tomato Late Blight, WLR: Wheat Leaf Rust, BPM: Barley Powdery Mildew
본 연구에서 제초력과 살균력에 대한 screening test는 LG 생명과학기술연구원 농약연구소에 의해 수행되었기에 감사의 말씀을 드립니다.
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