This study aimed to learn what should be considered in the Guidelines of Clinical Trials with Herbal Medicinal Products for Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) by analyzing the existing guidelines and clinical trials. The development committee searched the existing guidelines for herbal medicinal products or GERD. Then, clinical trials related to GERD using herbal medicine were selected. The chosen trials were analyzed in terms of their inclusion and exclusion of participants, intervention, comparators, outcome, and trial design. Then, we compared the results of the analysis according to the regulations and guidelines of the Ministry of Food and Drug Safety to suggest the issues that we will have to consider when developing the Guidelines of Clinical Trials with Herbal Medicinal Products for Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). As a result, few guidelines for GERD and clinical trials with herbal medicinal products were located in the national institution homepage. In addition, 8 articles were found using the following combination of search terms: “Gastroesophageal reflux disease”, “GERD”, “herbal medicine”, “herbal therapy”, “Korean Medicine”, “Traditional Chinese Medicine”, and “TCM”. Even though all trials had their own unique research questions, all studies were performed using a randomization method. Most trials included participants with reflux esophagitis, but two trials targeted proton pump inhibitor-refractory GERD. The type of intervention varied, such as decoction, granules, and capsules. Additionally, individualized herbal medicines were used in two studies. Comparators were diverse, such as placebo, Western medicine, and electro-acupuncture. The most frequently used outcome for efficacy was the effectiveness rate. In addition, the outcome for evaluating quality of life, esophageal mucosa and pressure, esophageal acid reflux, and recurrence rates were used. Safety was investigated by recording adverse events and carrying out laboratory tests. We identified some issues by reviewing the existing guidelines and comparing them with clinical trials for GERD and herbal medicinal products. These results will be utilized for developing the Guidelines of Clinical Trials with Herbal Medicinal Products for Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). 임상에서 접할 수 있는 흔한 위장관질환 중 하나인 ¹ 위식도역류질환(Gastroesophageal Reflux Disease, GERD)의 국내 유병률이, 1998년에는 3.4%였으나 2005년 이후에는 5%-29.2%로 증가하는 양상을 나타내고 있다 ² . GERD는 위 내용물이 식도로 역류하여 불편한 증상을 유발하거나 이로 인하여 합병증을 유발하는 질환으로 정의되며 ³ , 적절한 치료로 삶의 질을 유지해야 하는 만성질환으로 인식되고 있다. 이 질환으로 인해 환자의 신체적, 정신적 기능저하로 인한 사회경제적 손실이 발생하고 있으며, 이는 제한적인 의료자원이 낭비되는 결과를 초래하고 있다 ⁴ . 프로톤펌프억제제(Proton pump inhibitor, PPI)는 현재까지 GERD 치료에서 기본이 되는 처방이며 효과적인 약물치료로 사용되어왔으나 ¹ , 약 복용 중단 후 재발률이 높다 ⁵ . 또한 PPI에 반응하지 않는 불응성 GERD 환자들이 많은데, 한 연구에서는 PPI 복용자들 중 40% 정도라고 언급하였다. ⁶ 이와 같은 이유로, GERD에 대해 다른 방식의 접근들이 이루어지고 있으며 ⁷ , 더불어 한의학적 치료에 대한 관심도 높아지고 있다. 한의학에서는 GERD에서 나타나는 증상의 유사성으로 볼 때, 呑酸, 吐酸, 胸庳, 噎膈과 연관시킬 수 있다. 또한 한의사의 진료 시 포함되는 진단 행위의 필수적인 요소로서 변증이 중요한데, GERD의 변증유형은 교과서적으로는 肝胃不和, 痰濕鬱阻, 胃氣虛逆로 나뉠 수 있으며 ⁸ , 기존 변증도구 개발연구에 따르면 肝胃不和, 脾胃虛弱, 脾胃濕熱, 胃陰不足으로 나눌 수 있다 ⁹ . 한편, 90년대 초 근거중심의학이 대두되면서 한의학계에서도 치료의 효과를 좀 더 객관적으로 증명하기 위한 임상시험에 대한 관심이 높아지고, 임상시험의 수도 증가하고 있다 ¹⁰ . 그러나 현재 GERD에 대한 한약의 효과를 보인 국내연구로는 식도 열공탈장(hiatal hernia)을 동반한 GERD 환자의 한약 치험 증례 ¹¹ , 열다한소탕 투여로 인한 GERD 호전사례 ¹² 의 증례 보고 형식이 전부이며, 잘 설계된 무작위 임상시험은 없는 상황이다. 또한 가이드라인 부문에서도 양약치료제 임상시험 평가 가이드라인 ¹³ 외에 GERD 치료를 위한 한약제제 임상시험 가이드라인은 존재하지 않는 실정이다. 이에 저자는 GERD치료를 위한 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위한 사전 작업을 진행하고자 하였다. 즉, 현존하는 관련 국내가이드라인을 검색하여 한의약임상시험에의 적용가능성을 분석하고, 추가적으로 보강해야하는 부분을 탐색하고자 하였다. 또한 복합제의 특성을 가진 한약제제의 유효성과 안전성을 평가하는 임상시험의 설계가 어렵기에 ¹⁴ , 최근 이루어지고 있는 몇 가지 유형의 한약임상시험의 방법론을 고찰하여, 잘 설계된 임상시험계획서의 고려사항을 제시하는데 도움이 되고자 하였다. 1) GERD 한약제제 임상시험 가이드라인 개발팀 구성 GERD 한약제제 임상시험 가이드라인 개발팀이 구성되었으며, 본격적인 개발 전의 사전 작업을 진행하였다. •개발팀의 구성(4명) : 경희대학교한방병원 한의약임상시험센터(K-CTC) 한의약품임상시험 부장, 경희대학교 비계내과학 교수 1명, K-CTC 연구교수 1명, 연구원 1명 2) 기존 국내 가이드라인 검색 및 분석 개발팀원 중 2인이 독립적으로 식품의약품안전처 홈페이지( http://www.mfds.go.kr ), 국가과학기술정보센터(NDSL) 홈페이지( www.ndsl.kr ) 검색을 통해 한약제제 관련 가이드라인과 GERD관련 가이드라인을 검색하였다. 그 후 개발팀이 검색된 가이드라인을 분석하여 한약제제 임상시험에 적용 가능한지 고찰하였다. 1) 문헌검색 Pubmed에서 다음의 검색어의 조합으로 검색을 시행하였다: ‘Gastroesophageal reflux disease', ‘GERD', ‘herbal medicine, ‘herbal therapy', ‘Korean Medicine', ‘Traditional Chinese Medicine', ‘TCM'. 중복된 논문을 제거하고, 제목과 초록을 살펴 임상시험 논문만을 남긴 결과 15편의 논문을 추출하였으며, 이 중 7개 연구가 괄호 안의 이유로 제외되었다. (단일군 연구(1), 후향적 연구(1), case-control 연구 (1), 비한약제제 연구 (3), 기포함된 임상시험의 인구집단에 대한 단면조사(1)). 최종 8편 중 잘 설계된 임상시험은 육군자탕이라는 한 가지 처방에만 제한되어 있어, 전문가 회의를 통해 상대적으로 비뚤림 경향이 적은 중국논문을 포함시키기로 하였다. 단, 중국논문은 China National Knowledge Infrastructure (CNKI)에서 추가 검색은 시행하지 않고, Pubmed에서 검색되는 대상만 포함시켰다. 2) 선정된 임상시험 분석 실제 임상시험계획서를 작성할 때 필수적인 요소인 P(Participants), I(Intervention), C(Comparator), O(Outcome)를 중심으로 분석하였으며, 그 외 임상 시험설계에 대해서도 비교하였다. 1) 가이드라인 관련 문헌검색결과 아래와 같은 가이드라인들이 검색되었으며, GERD 한의진료지침과 GERD 치료를 위한 한약제제 및 침구 임상시험가이드라인은 존재하지 않았다. 한약제제임상시험 관련 가이드라인 검색결과 중 특정 질환에 대한 가이드라인은 제외하였다. (1) GERD 관련 가이드라인 위식도역류질환의 치료에 관한 임상진료지침 (2011) ⁴ ▲ 위식도역류질환 임상진료지침 개정안 2012 ³ ▲ 위식도역류질환 치료제의 임상시험 평가 가이드라인 ¹³ (2) 한약제제 임상시험 관련 가이드라인 생약한약제제 임상시험의 일반적 고려사항 ¹⁵ ▲ 천연물신약⋅한약제제임상시험가이드라인 연구 ¹⁶ ▲ 한약제제의 임상시험 평가지표개발에 관한 연구 ¹⁷ 2) 현 ‘위식도역류질환 치료제의 임상시험 평가 가이드라인’의 한의약임상시험 적용은 고찰부분에서 논의하였다. 1) 임상시험 설계 및 개요 일본에서 수행된 다기관 임상시험 2건과 중국에서 수행된 단일기관 임상시험 6건으로 총 8건이며 ^18-25 , 모두 무작위 대조군 시험이고, 2000년대 발표된 논문들이었다. 이 중 2건은 변증에 따른 맞춤형 (individualized) 한약을 사용하였으며, 2건은 침 치료와 한약을 합하여 사용한 군이 대조군으로 존재하는 임상시험이었다. 포함된 연구논문들은 Table 1 에 제시하였다( Table 1 ). 2) 임상시험대상자(Participants)( Table 2 , Table 3 ) (1) 연령의 경우 하한이 18세 이상이었고, 상한은 70세였다. 상한 혹은 하한이 제시되지 않은 경우도 있었다. 시험대상자수는 63명에서 500명까지 다양했다. (2) 대상질환은 식도에 병변이 있는 역류성식도염(Reflux esophagitis, RE)이 4편으로 가장 많았다. 비미란성 위식도역류질환(Non-erosive reflux disease, NERD)과 역류성 식도염을 모두 시험대상으로 한 것은 2편이었다. 한편, PPI 불응성 GERD와 PPI 불응성 NERD를 대상으로 한 논문은 각각 1편이었다. 대상질환의 진단근거는 Table 1 에 나타내었다. (3) 선정기준 ① 진단기준 일본논문 2편은 ^18,19 PPI 불응성 GERD을 대상으로 했으므로, 선정기준을 ‘PPI를 4주간 이미 복용한 시험대상자’를 기준으로 두었으며, PPI불응성이라는 조건이 없었던 중국논문들의 공통점은 GERD증상이 있어야하고, 더불어 내시경이나 24h pH monitoring 검사를 통해 GERD를 진단받아야 한다는 내용이 있었다 ^20-25 . Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 의 논문에서는 PPI test도 GERD 진단방법으로 제시되었다. ② GERD의 정도 진단기준 Tominaga K ^18,19 에서는 Frequency scale for symptoms of GERD 점수를 증상의 중증도 기준으로 삼았다. Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 에서는 Reflux Disease Questionnaire(RDQ)를 사용하였다. 그 외 논문은 중등도에 대한 내용은 없었다. ③ GERD 이환기간 이환기간에 대한 기준이 있었던 논문과 그 기간은 Ghen JY ²⁰ 에서 6개월 이상, Zhai XH ²³ 에서는 3개월 이상으로 제시하였다 ④ 기타 대부분의 논문은 ^{18,19,21,24,25} 동의서에 자발적으로 서명한 자를 선정기준에 포함시켰다. (4) 제외기준 ① 공통사항 심혈관, 간 혹은 신기능 질환자와 같은 시험에서 제외되어야 한다고 판단되는 심각한 질병자 ② 기타사항 •소화기계의 기타 질환이 있는 자 (ex. 위궤양, 위암) ^18-20,21-25 •임신부, 수유부 ^18-20,21-25 •소화기계 수술력이 있는 자 ^18-20,22,23 •시험약에 알레르기 반응이 있는 자 ^18,19,24,25 •임상시험에 영향을 미치는 약물을 복용하고 있는 자 ^18,19 3) 시험약(Intervention)( Table 4 ) 일본에서 출판된 논문 2편은 ^18,19 육군자탕을 시험약으로 하였고, 모두 육군자탕을 PPI(Rabeprazole)와 함께 투여하였다. 중국에서 출판된 논문은 지출환 가감(枳术丸加减)(1편) ²⁰ , 지출관중(枳术寬中) 캡슐(1편) ²⁴ , 달립통과립(逹立通颗粒)(2편) ^21,25 , 소간강역탕가미방(疏肝降逆湯加味方)(1편) ²³ , 변증에 맞춘 한약(1편) ²² 등을 사용하였다. 달립통 과립은 논문 2편 중 1편에서는 ²¹ PPI와 함께 투여되었고, 다른 1편에서는 ²⁵ 단독투여되었다. 변증에 맞춘 한약도 PPI와 위운동촉진제와 병용투여 되었다. 그 외 다른 한약 처방은 시험군에서 단독투여되었다. 투약기간의 범위는 4-8주였다. 4) 대조군(Comparator)( Table 5 ) 육군자탕이 PPI 불응성 NERD에 나타내는 효과를 평가하는 논문에서만 위약이 사용되었고, 위약과 함께 PPI(Rabeprazole)가 병용투여되었다. 다른 임상시험에서는 주로 양약대조군이 사용되었으며, 시험군에서 사용된 PPI의 2배 용량이 사용되거나, PPI, 위장관운동촉진제, 제산제 등의 조합이 대조군으로 사용되었다. 중국논문 중 2편은 군이 총 4개였는데, 대조군으로 전침군, 전침과 한약 조합군, 양약군이 사용되었다. 5) 유효성 평가 지표(Outcome)( Table 6 ) (1) Frequency scale for symptoms of GERD(FSSG) ²⁶ 결과 처리에 따라 Tominaga K ^18,19 의 연구에서 다음과 같이 유효성 평가를 실시하였다. ① FSSG의 치료전후 점수 비교 ② FSSG의 치료전후 점수를 이용한 Improvement rate의 평균을 비교 Improvement rate(%)=([pre-score]-[post-score]/[pre-score])×100 ③ FSSG의 치료전후 점수를 이용한 Improvement Degree Improvement Degree=[pre-score]-[post-score] (2) Gastrointestinal Symptom Rating Scale(GSRS) ²⁷ Tominaga K ¹⁹ 의 연구에서 치료전후의 점수와, 또 이 점수를 이용한 Improvement Degree를 유효성 평가지표로 이용하였다. (3) SF-8 Tominaga K ¹⁹ 의 연구에서 치료전후의 점수와, 또 이 점수를 이용한 Improvement Degree를 유효성 평가지표로 이용하였다. (4) Symptom score 논문마다 정의가 약간씩 다른 부분이 있었다. Ghen JY ²⁰ 에서 사용된 symptom score는 反流, 反酸, 胃部烧灼感, 胸痛의 강도(0-3점)와 빈도(0-3점)를 점수화하여 치료전후를 비교하였다. 한편, Zhang Q ²¹ , Zhai XH ²³ , Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 에서도 각 증상의 강도(0-3점)와 빈도(0-3점)를 점수화하여 치료전후를 비교하였다. Zhang Q ²¹ 에서 평가한 증상은 烧心, 反酸, 胸骨后疼痛, 吞咽困难, 咽喉炎, 慢性咳嗽(或)哮喘, 癔球症이고, Zhai XH ²³ 는 反酸, 烧心, 反胃였으며, Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 에서는 烧心, 反流, 反酸이었다. (5) Effective rate Zhang Q ²¹ , Zhai XH ²³ , Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 에서 각 증상을 점수화하여 효과의 정도(顯效, 有效, 無效)에 따른 비율을 제시하였다. Xu HR ²² 에서도 사용되었는데, 증상과 재발여부와 내시경소견으로 본 점막의 상태를 합하여 효과의 정도(顯效, 有效, 無效)를 정의하고 그에 따른 비율을 제시하였다. (6) 24h pH monitoring of intraesophageal acid Ghen JY ²⁰ , Zhai XH ²³ , Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 모두 DeMeester score ²⁸ 를 사용하였고, Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 에서는 담즙역류도 측정되었다. (7) Adverse events 8개 논문 모두에서 평가되었다. 자세한 사항은 안전성 평가에 기록하였다. (8) Esophageal mucosa 내시경으로 점막의 상태를 관찰한 5편 논문의 grading system에 차이가 있었다. Ghen JY ²⁰ 은 Savary-Miller grading system ²⁹ 을 사용하였으며, Xu HR ²² , Zhang C ²⁴ 는 Los Angeles grading system ³⁰ 을 사용하였다. 한편, Zhai XH ²³ 는 <反流性食管病/反流性食管炎诊断及治疗方案(试行)> ³¹ 을, Zhang CX ²⁵ 는 <内镜下洛杉矶分级标> ³² 을 각각 사용하였다. (9) Esophageal pressure Ghen JY ²⁰ 에서는 상, 하부식도괄약근의 압력을 측정하여 치료전후 차이를 군간 비교하였다. (10) Blood motilin level Ghen JY ²⁰ 에서 유효성 평가 지표로 이용되었다. (11) Recurrence rate Xu HR ²² 에서 치료 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월에 측정된 시험대상자 수를 유효성 평가 지표로 이용되었다 (12) SF-36 ³³ Zhang C ²⁴ , Zhang CX ²⁵ 에서 유효성 평가 지표로 이용되었다. (13) Pattern Identification Xu HR ²² 에서 변증유형을 파악하여 제시하였다. 6) 안전성 평가 Tominaga K ^18,19 에서 안전성과 내약성(Tolerability) 을 이상반응을 기록함으로 평가하였다. 그 외 모든 논문에서 안전성 평가를 위해 얻은 이상반응 정보를 결과로 제시하였고, 그 중 임상실험실 검사도 함께 시행한 경우가 많았다 ^18-20,24,25 . 본 연구는 위식도역류질환 한약제제 가이드라인 개발을 위한 사전 작업으로 진행하였으며, 기존 가이드라인 검색⋅분석과 기존 임상시험 검색⋅분석이라는 두 부분으로 크게 나눌 수 있다. 먼저 기존 가이드라인을 검색한 결과, ‘위식도역류질환 치료제의 임상시험 평가 가이드라인’, ‘생약한약제제 임상시험의 일반적 고려사항’, ‘천연물신약⋅한약제제 임상시험가이드라인 연구’, ‘한약제제의 임상시험 평가지표개발에 관한 연구’를 결과로 얻을 수 있었다. 첫째로, 한약제제 임상시험에 ‘위식도역류질환 치료제의 임상시험 평가 가이드라인’을 ¹³ 적용 시 보강되어야할 부분을 분석하였다. 1.2.항의 ‘위식도역류질환의 치료’ 부분은 일반적인 치료방법이 제시되어있고, 그 중 양약 표준치료(PPI)가 예시로 나와 있다. 추후 한약제제 가이드라인 개발 시에는, 문헌과 전문가 합의에 근거하여 GERD 치료에 사용될 수 있는 한약제제 치료를 추가하는 것이 필요하겠다. 4조 ‘임상시험 설계’ 중 4.1항 ‘임상시험대상자 선정’ 부분에는 ‘내시경 소견’(4.1.1.1)에 대해 서술되어있다. 임상시험을 거친 한약제제가 사용될 실제 임상에서는 내시경 결과보다는 현재 GERD 증상이 있는 환자들이 내원하는 경우가 많다. 따라서 한약제제 임상시험 시 증상진단이 선정기준에서 더 우선되어야할 것으로 사료된다. 이는 임상시험 논문을 고찰한 결과, 진단 기준은 필요조건으로서 증상을 고려하였고, 이에 부가하여 내시경이나 24h pH monitor 혹은 PPI test를 이용한 GERD 진단을 시행하였던 것에서도 알 수 있다. GERD의 전형적 증상은 산 역류와 가슴쓰림(heartburn)인데, 통상 이 경우에 ‘증상에 따른 위식도역류질환(symptomatic GERD)’으로 진단한다34. 그러나 우리나라 위식도 역류질환의 특징은 가슴쓰림이나 위산역류 같은 전형적 증상 빈도가 비교적 낮기에35 실제 적용 시 주의가 필요하다. 한편, 증상진단이 우선되더라도 내시경 검사가 필요 없는 것은 아니며, 위암, 식도암 등의 심각한 기질적 질환을 제외할 수 있는 방법이기에 협진의 필요성 및 임상시험비용의 증가라는 문제가 발생하더라도 내시경 진단을 선정기준에 삽입하는 것이 적절하다고 생각한다. 4.2항 ‘진단방법 및 유효성 평가’ 중 ‘증상의 정량화’(4.2.3) 부분에서는 ‘이분법적 답변방식 보다는 증상척도방식을 우선으로 한다’고 서술되어 있다. 그런데 기존의 한 연구 ³⁶ 에서는 Functional Gastrointestinal Disorder(FGID) 환자를 대상으로 하는 임상시험에서는 치료에 대한 반응자(responder)와 비반응자(non-responder)로 분류하는 기준을 제시했다. 더불어 그 사례로써 이분법적 답변방식인 ‘adequate relief(AR)’의 사용을 소개하였다. 기질적병변이 발견되지 않는 비미란성 위식도역류질환은 FGID의 범주로 볼 수 있으므로, AR과 같은 이분법적 답변방식도 고려해 볼 수 있겠다. 또한 유효성 평가를 위한 GERD 특이 설문지 등이 많이 존재하나37,38, 한국어로 타당도 근거가 마련된 것이 거의 없으므로 기존 설문지들의 한국어 번역 및 타당도 확보가 필요하다. 4.5항의 ‘치료적 확증 시험’ 중 ‘임상시험 기간, 평가변수와 일반적 설계 시 고려사항’(4.5.1)에서는 ‘충분한 휴약기를 임상시험계획서에 명시해야한다 (예를 들어 H2-antagonist의 경우 1주간, PPI의 경우 4주간)’로 명시되어 있다. 휴약기에는 증상발생시에도 약을 복용하지 못하게 하는 것인데, 이는 윤리적으로도 문제가 될 수 있으며, 또한 PPI 등의 약을 매일 복용하는 중증 환자군은 모집하기가 쉽지 않을 것으로 사료된다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 시험대상자에게 구제약을 제공하는 방법을 고려해 볼 수 있겠다. 이 외에도 치료 종료후 적절한 추적기간을 두어야 한다고 되어있는데 추적기간 때도 마찬가지로 모든 약을 제한하는지의 여부를 명시해야할 것이다. 한편, ‘대조군의 선택’(4.5.2) 중 ‘미란성 위식도역류질환’(4.5.2.1) 부분에서는 ‘전형적 위식도역류질환 임상시험대상자를 대상으로 한 연구에서 위약 사용은 윤리적으로 타당하지 않아, 적절한 PPI를 대조군으로 사용해야 한다’로 명시되어 있다. 한약제제 임상시험 시, 이미 PPI 복용 중인 시험대상자들을 대상으로 하게 된다면 PPI의 종류와 양을 동일하게 하는 것이 어려울 수 있다. 그러므로 설계 시, 허용하는 약물 종류 및 증량의 용량을 사전에 표준작업지침서에 명시를 해야 한다. 그 외 한약제제 임상시험 시 고려할 사항은 한약제제의 주된 치료 목표를 명확히 해야 할 것이며(ex. 증상을 치료하는 것 혹은 점막손상을 치료하는 것), 이는 시험대상자가 RE를 포함하는지 아닌지 여부에 따라 적절히 정해야 할 것이다. 한편, PPI에 반응을 하지 않는 불응성 GERD를 한약제제 임상시험의 대상으로 삼게 되면, 현재 표준치료로 인식되는 양약치료의 한계를 극복할 수 있는 좋은 시도가 되리라 생각된다. 추가로, 한약제제의 치료적 탐색⋅확증 시험 시 시험대상자 권고사항, 한약제제를 단독⋅병용요법으로 할 경우의 각각의 시험대상자 선정, 병용요법의 허용여부 및 허용 시 그 범위 등도 고려하여야 하겠다. 또한 GERD의 한의학적 진단기준과 한의학적 (병증)분류와 기준, 신뢰도와 타당도가 연구된 한의학적 진단도구 적용여부, 한의학적 중증도 평가기준 마련 등도 보강이 필요한 부분이다. 두 번째로, 임상시험 논문들의 비교를 통해 도출된 내용을 기존 가이드라인에 비추어 고찰하였다. 임상시험은 모두 무작위 대조군 설계였다. ‘천연물신약⋅한약제제 임상시험 가이드라인연구’에서 언급된 ‘임상시험은 무작위의 대조 시험설계를 위주로 하고, 이중맹검을 원칙으로 한다’는 실시원칙이 있는데, 추후 GERD 한약제제 임상시험 설계에서도 고려되어야 한다. 그러나 위약이 사용된 논문 ¹⁹ 외에는 맹검에 대한 언급이 없었는데, 시험설계의 특성 때문이라면(ex. 한약제제 vs 양약대조군) 평가자 맹검 혹은 double dummy의 방법을 적용해야 할 것이다. 시험기간의 경우 4주-8주 범위 내에서 이루어졌다. 약효가 충분히 발휘될 수 있도록 사용되는 약의 특성에 따라 임상시험의 기간을 정하는 것이 필요하겠다. 시험대상자 대상질환의 경우 식도점막에 병변이 있는 RE와 병변이 없는 NERD를 모두 대상으로 한 것도 있고, 이 중 하나만을 대상으로 한 것도 있었다. 가이드라인에서는 한약제제의 임상시험 목표 질병명은 ICD-10(WHO) 혹은 한국표준질병사인분류에서 정하며, 부수적으로 관련성이 있는 한방질병명 및 증명을 기입하는 것을 원칙으로 한다. RE, NERD 모두 ICD-10 코드가 K210(Gastroesophageal reflux disease with esophagitis), K219(Gastro-esophageal reflux disease without esophagitis) 로 존재한다. 한약제제 임상시험 시에는 GERD에서도 산역류가 심한 사람들을 대상으로 할 때 呑酸, 吐酸 등을 기입할 수 있으며, 가슴쓰림이 심한 사람들을 대상으로 할 경우에는 胸庳를 기입할 수 있겠다. 선정기준 중 진단 기준으로서 증상이 우선되었고, 더하여 내시경이나 24h pH monitor 혹은 PPI test를 이용한 GERD진단을 넣은 논문도 있었다. PPI 불응성 GERD에서는 PPI를 이미 4주간 투여한 사람을 대상으로 하였는데, 이는 동일한 집단을 대상으로 임상시험을 진행할 경우, 사전 PPI 복용기간 설계에 참고할 수 있겠다. 또한 중증도 기준으로 FSSG, RDQ 등의 설문을 사용한 것도 이용해 볼 수 있다고 생각한다. 질환의 이환기간을 다룬 논문은 2개밖에 없었는데, 그 조건도 3개월, 6개월로 차이가 있었다. 이환기간의 범위는 양약을 대상으로 한 임상시험을 추가로 검색하여 조사하고, 전문가 합의를 거쳐 명확히 해야 할 필요가 있겠다. 제외기준의 경우 모든 논문이 공통적으로 심각한 간, 신, 심혈관계 질환을 배제해야한다고 하였다. 특히 GERD와 심혈관계 질환에서 흉통의 증상이 공통적으로 나타날 수 있어 혼란을 가져올 수 있으므로 배제하는 것이 바람직하다고 사료된다. 그리고 위궤양, 위암 등의 소화기계 질환을 제외해야한다는 항목이 1편을 제외하고 모두 언급되었다. GERD에서 나타날 수 있는 증상을 발생시키는 기타 질환은 제외하는 것이 필요하다. 시험약은 과립, 탕, 캡슐 등과 같이 제형이 다양했으며, 일본논문 2편을 제외하고는 어떤 기관에서 어떤 방식으로 제작되었는지, 한약용량의 기준은 무엇인지에 대한 설명이 없었다. 임상시험용 약이 한약제제 임상시험 시 요구되는 기준을 맞출 수 있도록 가이드라인에 보강이 필요하다. 한편, 시험대상자의 변증유형에 따른 맞춤형(individualized) 한약을 사용한 것은 실제 임상을 반영하는 데 의의가 있다. 한의학에서는 진단적 분류에 의하면 동일하게 진단되는 환자를 변증에 따라 약의 종류와 용량에 변화를 주어 투여하는 방식이 존재한다. 분석된 논문에서는 변증유형을 결정하는 연구자의 교육정도 및 임상경력에 대한 언급이 없었다. 추후 변증을 적용할 경우 변증에 대한 교육 및 연구자 간의 진단일치도 제고가 이루어져야한다. 또한 변증에 맞춘 한약제제의 마련도 실무적인 부분에서 고려되어야 될 것이다. 변증진단을 실시할 때는 기존에 타당도 평가가 완료된 변증 설문지를 사용하거나, 그러한 변증 설문지가 존재하지 않는 경우에는 표준작업지침서에 따른 연구자 간 합의에 의해 재현 가능하도록 해야 한다. 대조약은 시험의 목적에 따라 다양했는데 주로 양약 표준치료가 많았으며, 위약, 전기침 등이 대조군으로 쓰였다. 기존 가이드라인에서는 ¹³ ‘PPI로 불충분한 임상시험대상자를 대상으로 PPI치료에 약물을 추가하는 경우, 일반적으로 위약과 비교하는 것이 필수적이다’라고 되어있는데 Tominaga K ¹⁹ 에서 잘 적용되었다. 또 다른 가이드라인의 ¹⁵ ‘위약 대조군 시험은 해당 생약(한약)제제를 이용한 치료법 자체의 가치가 있는지 없는지의 여부를 알기 위해서라기보다는 그 치료법이 대조군으로 설정된 치료법보다 가치가 뛰어난지 아닌지의 여부를 판명하기 위해 수행한다’는 내용도 이를 지지한다. 추후 PPI 불응성 GERD를 대상으로 할 때는 대조군설정 시 참고해 볼 수 있겠다. 유효성 평가 지표로는 주관적 및 객관적 지표가 다양하게 제시되었다. 대부분의 논문에서 쓰인 것이 증상점수를 계량화하여 효과정도에 따른 비율을 비교한 effective rate였다. 이는 기존 가이드라인에 제시된 치료판정기준과 유사한 것으로, 향후 임상시험 시 활용될 수 있겠으나 각 증상을 계량화하는 기준 도구 선정이 중요하겠다. 안전성 평가는 주로 이상반응 파악이 위주였으며, 임상실험실 검사 등도 함께 시행된 경우가 존재했다. 아쉽게도 기존 가이드라인에서 권고하는 바와 같이 WHO-ART 등의 국제적인 기준에 의한 분류 및 분석은 이루어지지 않았다. 추후 개발될 가이드라인에서는 안전성 평가에 대한 내용을 보강하여 시험약의 특징에 따라 다각적 방법으로 자료를 얻어 안전성을 평가하도록 해야 할 것이다. 또한 확인된 부작용은 치료 기간, 용량 또는 혈중 농도, 회복 시간, 연령 등과 관련하여 관찰 연구해야한다 ¹⁵ . 또한 동등성, 우월성, 비열등성 임상시험에 대한 기술은 모든 논문에서 찾아볼 수 없어서 아쉬웠는데, 임상시험의 목적에 따라 명확한 기술이 필요하겠다. 마지막으로, 여기서 고찰된 논문에는 과립제, 캡슐, 탕제 등 다양한 제형이 소개되었다. 그러나 국내에서는 한약제제 임상시험이 KGCP 규정을 따르므로, 이를 만족하기 위해서는 과립엑스제 형태 이외의 다른 제형으로는 임상시험이 불가능한 상황이다. 따라서 한약제제의 표준화 미비, 상이한 품질관리 등에서 여러 문제가 파생될 수 있어, 이에 대한 해결방안 모색이 시급하다. 이상의 고찰을 통해, 기존 임상시험가이드라인을 한약제제 임상시험에 적용할 때 고려해야할 점을 분석하였고, 또한 기존 임상시험과도 비교분석 해보았다. 앞으로 GERD 치료를 위한 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위해 기존 임상시험가이드라인을 바탕으로 하여 최신지견을 더하고, 한의약관련 부분을 보강하는 것이 필요하다. 현재 분석된 내용을 기본으로 하여, 추후 GERD질환 전문가 및 임상시험 전문가 간의 자문 및 합의 절차를 진행한 후GERD 치료를 위한 한약제제 임상시험 가이드라인을 개발하고자 한다. 이는 안전성 및 유효성을 밝히면서 동시에 시험대상자에게도 윤리적인 임상시험이 진행될 수 있는 지침이 될 것이다.