Advanced
Eficacy and Sfety Human Study of the Ethanol Extracts from Lythrum Salicaria L. and Aceriphyllum Rossii for Reducing Body Fat Percentage of Korean Adult
Eficacy and Sfety Human Study of the Ethanol Extracts from Lythrum Salicaria L. and Aceriphyllum Rossii for Reducing Body Fat Percentage of Korean Adult
Journal of Physiology & Pathology in Korean Medicine. 2013. Dec, 27(6): 832-841
Copyright © 2013, The Korean Association of Oriental Medical Physiology
  • Received : September 03, 2013
  • Accepted : October 23, 2013
  • Published : December 25, 2013
Download
PDF
e-PUB
PubReader
PPT
Export by style
Article
Author
Metrics
Cited by
TagCloud
About the Authors
원형 박
승호 선
윤엽 차
omdcha@sangji.ac.kr

Abstract
This research, as a basic preliminary study for development of functional health food, is aimed at assessing the body fat reduction effect and for application to human body for such reduction in actual clinical settings by preliminary extraction of 2 types of wild edible greens, Lythrum salicaria L. and Aceriphyllum rossii. Subjects over the age of 19 and less than 60 years old with BMI value range of 23.0 kg/㎡∼29.9 kg/㎡ were recruited through screening were divided into experimental group and control group, each with 25 subjects, through randomized allocation. With both patients and evaluators wearing blindfold, the experimental group was orally administered with 4 capsules of 500mg of composite preparation containing the extracts of Lythrum salicaria L. and Aceriphyllum rossii 3 times a day for a period of 8 weeks while the control group was orally administered with 4 capsules of 500mg of placebo (fake food) with the same appearance as the preparation administered to the experimental group 3 times a day for a period of 8 weeks. After having carried out evaluation on physical examinations (body weight, BMI and body fat ratio, etc.), laboratory tests (general blood test, biochemical test of blood and urine test), lipid test, the changes were analyzed. There was no significant change between the 2 groups and within the groups in BMI and body fat ratio, which are the primary effectiveness evaluation at each time. There was no significant difference between the 2 groups in serum lipid and WHR, obesity related KOQOL, KEAT-26 which are the secondary effectiveness evaluations. There was no change between the 2 groups and within the groups in vital sign, CBC, BC and urin test. These results suggest that Lythrum salicaria L. and Aceriphyllum rossii ext. showed no significant reduction in BMI, body fat ratio and serum lipid. Additional confirmative clinical application test is needed in the future.
Keywords
서 론
비만은 20세기 이전에는 드문 질환이었으나 점차 증가하여 심각한 건강상의 문제라고 하여, 세계보건기구(WHO)에 의해서 1996년에 이미 질병으로 규정된 바 있다 1) . 우리나라에서도 사회적, 경제적 성장과 더불어 식생활이 변화하면서 비만이 빠른 속도로 증가하여 2008년 국민건강영양조사에 따르면 만 30세 이상체질량지수(Body Mass Index; BMI, kg/m 2 )가 25이상인 비만 인구가 1998년 29.0%인 것에 비해 33.1%로 증가하였으며 비만으로 인한 사회적 비용도 증가추세에 있어 비만은 개인의 건강 뿐 아니라 사회 국가적으로도 심각한 문제가 되고 있다 2 , 3) .
또한 장기간에 걸쳐서 비만상태에 있는 사람은 심장병, 고혈압, 동맥경화증, 고지혈증, 뇌졸중, 당뇨병, 지방간 등의 성인병을 유발하여 현대인의 건강을 위협하는 중요한 원인이 된다고 알려져 있다 4 , 5) .
비만의 치료에는 일반적으로 운동요법, 습관개선요법, 식이요법 외에 수술과 약물의 투약 요법 등을 사용한다. 이 중 항비만약의 투여는 식사요법, 운동요법과 같은 능동적 방법으로 비만해결이 쉽지 않을 때 병행하게 되는데 6) , KFDA(Korea Food & Drug Administration)에서는 합병증이 없는 BMI 30 kg/m 2 이상 혹은 고혈압이나 당뇨와 같은 합병증이 있는 27 kg/m 2 이상의 비만환자에게 적용하도록 승인되었으나, 국민의 안전을 위하여 최근에 판매중지 결정이 내려진 제품도 있다 7) .
경제수준의 향상에 따라 생활환경의 서구화 및 외모에 대한 관심의 증가에 따라 비만치료제의 시장규모는 증가하고 있다. 현재 비만치료제로 식욕억제제(appetite suppressants), 열대사촉진제(thermogenic agents), 소화억제제(digestive inhibitors), 호르몬조절(hormonal manipulation)과 같은 다양한 약물들이 이용 8) 되고 있으나, 최근 다국적으로 개발 중인 프람린타이드와 메트레레프틴 병용 등에 대한 임상시험 중 중화 항체의 발현이 나타나는 등의 부작용 보고로 임상시험이 중단 9) 되기도 하여 비만치료제에 대한 연구개발과 검토가 지속적으로 이루어지고 있다.
국내에는 비만에 관한 치료제 및 건강기능식품이 많이 보급되고 있는 실정이며, 비만 치료의 한, 양방 제재 개발에도 많은 연구를 하고 있고, 건강기능식품으로 그 효능과 안전성을 확인하려는 추세이다 10) . 최근에 한국건강기능식품협회는 체지방 증가와 비만으로 야기되는 질병을 예방하는데 도움이 되는 식품의약품안전처 인증 건강기능식품을 선정 발표 11) 등이 있었으나, 현재 나와 있는 건강기능식품 중에서 그 효능이 임상적으로 증명된 것은 많지 않다.
본 연구는 건강기능식품 개발의 기초 예비 연구로서, 흰쥐를 이용한 동물 실험에서 지질대사 개선 및 항비만 효과를 보인 털부처꽃 12) 과 돌단풍 13) 의 전추출물을 인체에 투여한 뒤 체지방, 지질 등의 변화를 관찰하여 체지방 감소 효과와 항비만기능식품으로서의 가능성을 알아보았다.
연구대상 및 방법
- 1. 연구대상
2011년 6월 20일부터 2011년 11월 16일까지 상지대부속한방 병원에서 원내광고를 통해 만 19세 이상 60세 미만의 남성 또는 여성 중 과체중과 비만에 해당되는 체질량지수(Body Mass Index) 23.0 kg/㎡ ~ 29.9 kg/㎡인 대상자를 모집하였다. 모집된 총 58명의 피험자 중 스크리닝시 제외 기준에 해당되는 8명을 제외한 나머지 50명이 무작위 배정되었다.
- 2. 연구 방법
- 1) 연구 설계 및 윤리성
본 연구는 단일기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 위식품 비교 평행군 예비 인체 적용 시험이며, 스크리닝을 통해 모집된 대상을 무작위 배정을 통해 시험군 25명과 위약군 25명으로 나누고, 환자와 평가자를 모두 눈가림한 상태에서 시험군은 털부처꽃과 돌단풍 복합 산제 식품을 1일 3회 500 mg 4캡슐/1회 8주 동안 경구투여하고 위약군은 산제 형태의 위식품을 1일 3회 500 mg 4캡슐/1회 8주 동안 경구투여한 뒤 신체검사(BMI, 체지방율 등), 실험실적 검사(일반혈액검사, 혈액 생화학적 검사, 지질검사, 뇨검사)에 대한 평가를 시행하였다. 본 연구는 상지대부속한방병원의 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB: SJ IRB 110427)에서 승인 받은 후에 실시하였다.
- 2) 피험자 동의
임상 시험 참여를 신청한 지원자에게 임상시험의 목적, 방법, 참여기간, 일정, 비밀보장, 중지사유, 중도포기의 권리, 손상에 대한 보상 등에 대해 설명하였고, 자유 의사에 따라 피험자 동의서에 서면 동의 후 피험자 동의 설명서 및 동의서 사본을 교부하고 임상시험에 참여하도록 하였다.
- 3) 피험자 선정, 제외, 탈락 기준
- (1) 선정기준
  • ① 만 19세 이상 60세 미만의 남성 또는 여성
  • ② 체질량지수(Body Mass Index: 몸무게(kg)를 신장(m) 제곱으로 나눈 값) 23.0 kg/㎡ ∼ 29.9 kg/㎡인 사람
  • ③ 본 임상시험에 대한 자세한 설명을 들은 후 동의서에 서명한 사람
- (2) 제외기준
  • ① 갑상선 기능 저하증, 쿠싱 증후군 등 체중에 영향을 미칠 수 있는 갑상선 및 내분비질환 환자
  • ② 심질환(심부전, 협심증, 심근경색)이 있는 환자
  • ③ 조절되지 않는 고혈압 환자(SBP > 145 mmHg 또는 DBP > 95 mmHg)
  • ④ 악성종양 또는 폐질환이 있는 환자
  • ⑤ 담석증과 같은 담낭질환 환자
  • ⑥ 심한 신기능 장애가 있는 환자(SCr > 2.0 mg/dL)
  • ⑦ 심한 간기능 장애가 있는 환자(ALT, AST, alkaline phosphatase ≥ 정상 상한치의 2.5배)
  • ⑧ 공복 혈당이 126 mg/dL 이상이거나 무작위 혈당이 200mg/dL 이상인 경우, 또는 경구 혈당강하제 또는 인슐린을 복용하고 있는 당뇨병환자
  • ⑨ 협우각 녹내장 (Narrow angle glaucoma)이 있는 환자
  • ⑩ 신경 또는 정신학적으로 중요한 병력이 있거나 현재 질환을 앓고 있는 환자(정신 분열증, 간질, 알코올중독, 약물중독, 거식증, 이상식욕항진 등)
  • ⑪ 뇌졸중 또는 일시적인 허혈성 심장마비의 병력이 있는 환자
  • ⑫ 신경성 식욕부진 혹은 신경성 식욕항진 등의 기본취식기능이상환자 및 병력이 있는 환자
  • ⑬ 최근 3개월 이내에 식욕 억제제, 완하제(처방없이) 또는 경구용 스테로이드, 갑상선 호르몬, 암페타민, 싸이프로헵타딘, 페노디아진 또는 흡수, 대사, 배설에 영향을 주는 약물 등과 같이 체중에 영향을 미칠 수 있는 약물을 복용한 경험이 있는 환자
  • ⑭ 최근 3개월 이내에 고혈압 치료제로서 β-blocker 또는 이뇨제를 복용한 경험이 있는 환자
  • ⑮ 중추신경계용약, 또는 중추성 체중감량제를 투여 받고 있는 환자
  • ⑯ 기타 금지된 치료(인슐린, 혈당강하제, 항우울제, 항세로토닌제, 바비투레이트, 항정신병약, 남용우려가 있는 약물)를 받고 있는 환자
  • ⑰ 절제 등과 같은 해부학적 변화가 있어, 신체측정평가가 곤란한 환자
  • ⑱ 체중감량을 위해 외과적 수술을 받은 경험이 있는 환자: 위성형술 등
  • ⑲ 임상시험담당자의 소견으로 볼 때, 시험의 준수사항을 따를 수 없다고 판단되는 환자
  • ⑳ 임신부, 수유부, 임신계획이 있거나 적절한 피임방법(예를 들면 경구용피임약, 호르몬이식, IUD, 살정제 barrier 방법, 콘돔, 금욕 등) 선택에 동의하지 않는 가임여성환자(가임여성이란 폐경 2년 이내 자궁 절제술 또는 외과적 처치, 즉 양측성 난관 봉합, 양측성 난소절제술 등을 하지 않은 여성)
  • ㉑ 최근 1개월 이내에 다른 시험약을 복용한 경험이 있는 환자
  • ㉒ 6개월 이내에 이전 체중의 10 % 이상 감소한 환자
  • ㉓ 최근 3개월 이내 금연을 시작하였거나, 흡연과 금연에 대해 불규칙한 습관을 가지고 있는 자
  • ㉔ 심한 근골격계 질환으로 운동을 할 수 없을 것으로 판단되는 경우
  • ㉕ 최근 5년 이내 암의 진단 및 치료를 받은 적이 있는 경우
  • ㉖ 천식 및 기타 알레르기 질환이 있는 경우
  • ㉗ 최근 6개월 이내 수술 병력이 있는 경우이다.
- (3) 중지, 탈락기준
  • ① 선정기준/제외기준에 위배된 경우
  • ② 피험자에게 중대한 이상 반응 (Serious Adverse Events)이 발생한 경우 혹은 이상반응으로 인하여 환자가 시험 중단을 요구하는 경우
  • ③ 시험물질에 대하여 급성반응 (알러지, 쇼크 등)을 보이는 피험자
  • ④ 스크리닝 검사에서 발견치 못한 전신질환이 발견된 피험자
  • ⑤ 최종 평가시점에서 각 방문별 복약 순응도가 70 %미만인 피험자
  • ⑥ 피험자 보고서를 70% 이상 작성하지 않은 경우
  • ⑦ 임상시험 기간 중 만족스럽지 못한 치료 효과로 인하여 피험자 또는 피험자의 법정 대리인이 시험 중단을 요구하는 경우
  • ⑧ 시험기간 동안 담당시험자의 지시 없이 시험결과 판정에 영향을 미칠 수 있는 약물 처치 및 치료 등을 받은 경우
  • ⑨ 시험자의 지시에 불응하는 피험자의 경우. 예를 들어, 임상시험의 준수사항을 준수하지 않는 피험자
  • ⑩ 시험기간 중 추적검사가 불가능한 자
  • ⑪ 기질환의 악화, 우발적인 병발 질환으로 시험의 진행이 불가능하다고 판단되는 피험자
  • ⑫ 기타 담당자의 판단에 의해 시험의 진행이 적합하지 못하다고 판단되는 경우
- 4) 피험자 수 및 산출 근거
본 연구는 대규모의 확증을 위한 임상시험이 아닌, 그 가능성 여부를 파악하기 위한 탐색적 예비 임상시험이므로, 피험자수 산출은 하지 않지만 최소한의 가능성을 알아보기 위해 군당 20명으로 정하였다. 탈락률을 20%를 고려하여, 각 군당 필요한 피험자 수는 25명씩 총 50명이었다.
PPT Slide
Lager Image
- 5) 무작위배정 및 이중 맹검
SAS system(Ver. 9.1.3)의 randomization program으로 발생된 난수의 순열을 스크리닝 이후 모집된 50명의 각 피험자에게 1번부터 순차적으로 적용시켜 무작위 배정을 수행하였다. 시험식품과 위식품 간에 동일한 성상의 유지하고 군별 차이가 노출되지 않는 라벨을 붙임으로써 피험자, 모니터요원 및 임상시험자, 관리약사에 대하여 눈가림(blind)이 되도록 하였다. 고유코드의 할당 내역은 눈가림담당자가 관리하며, 중대한 이상반응 발생으로 부득이하게 해당 코드 열람이 필요한 경우를 제외하고는 통계분석 전까지 공개하지 않았다.
- 6) 중재
시험식품은 털부처꽃과 돌단풍이 1:1 배합된 에탄올 추출물 복합제 및 부형제가 주 성분이며, 대조식품은 옥수수분말과 안식향산, 식용색소 등의 부형제의 성분으로 복용 시 맛의 차이를 느끼지 못하게 캡슐 형태(500 mg) 제작되었다. 시험 식품 원료는 강원도 농업기술원 농산물이용시험장에서 공급을 받았으며, 시험 및 대조식품은 킴스한방약품에서 의뢰하여 공급받았다. 복용방법은 성인 1일 3회, 1회 4캡슐씩 매일 조식, 중식, 석식 후 30분 물과 함께 경구 복용하였다. 본 연구는 pilot study로써 확증적으로 용량 결정을 하기가 어려웠으나 본 인체적용시험 전에 실시한 동물실험을 근거로 순수 용량(부형제 미포함)으로 1회 복용량 1 g(부형제포함 2 g)을 하루 3회 복용으로 정하였다.
- 7) 과거 및 병용 치료
시험자의 판단 하에 타 약물의 투약이 허용될 수 있었다. 단, 투여한 병용약물은 약제명, 용법, 용량, 사용기간을 증례기록서에 반드시 기록하였고, ① 중추신경계용약 또는 중추성 체중감량제 ② 체중에 영향을 미칠 수 있는 약물 (인슐린, 혈당강하제, 경구용 스테로이드, 갑상선호르몬, 싸이프로헵타딘, 페노다이아진) ③ 약물의 흡수, 대사 또는 배설에 영향을 줄 수 있는 약물 ④ 고혈압치료제 중 β-blocker와 이뇨제, 체중감량제, 식이보조제, 암페타민, 모든 항우울제, 항세로토닌약, 바비투레이트, 항정신병약은 임상시험 기간 중 복용을 금하였다.
- 8) 임상시험 순응도
시험식품 복용기간 중에 임상시험자는 피험자가 시험산제식품을 제대로 복용했는지 남아있는 시험시험 산제식품의 개수를 확인하였다. 임상시험자는 피험자에게 매 방문 때마다 남은 식품을 반납하고 계속해서 복용하지 않도록 주의시켰다. 최종 평가시점에서 각 방문별 복용 순응도가 70% 미만인 피험자는 임상시험 계획서 위반으로 처리하고 임상시험에서 탈락시켰다.
- 3. 유효성 및 안전성
- 1) 유효성 평가항목 및 기준
- (1) 1차 유효성 평가항목(Primary outcome measures)
  • ① 체질량지수(Body Mass Index; BMI) 및 체지방율 변화량 매 방문 시마다 피험자의 BMI와 체지방량을 생체전기저항분석법(Inbody 3.0 Biospace Co. Ltd, Seoul, Korea)을 이용하여 측정하였다.
- (2) 2차 유효성 평가항목(Secondary outcome measures)
- ① 혈청지질과 CRP(C-reactive protein)
임상시험 전과 8주 후 혈청지질(Total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, Triglyceride)을 측정하였다.
- ② 허리/엉덩이둘레 ratio (Waist-hip ratio; WHR)
임상시험 전, 2주, 4주, 6주, 8주에 허리/엉덩이 둘레를 검사하였다.
- ③ 식이장애 설문지
임상시험 전과 8주에 한국형 비만관련 삶의 질에 관한 설문지(Korean version of obesity-related QOL scale, KOQOL) 14) 와 식이장애 정도 파악을 위한 설문지(Korean eating attitude test-26, KEAT-26) 15) 검사를 실시하였다.
- 2) 안전성 평가항목 및 기준
안전성 평가방법은 시험식품을 한번이라도 투여 받은 대상자를 모두 포함하여 분석하는 ITT(Intention-to-Treat) 방법을 사용하였다.
- ① 이상반응
이상반응 여부를 스크리닝/기저방문 기간 후 매 방문 시마다 확인하였다. 임상시험 피험자의 현재 상태와 각 방문 이후 변화 여부에 대해 평가하였다.
- ② 활력징후
활력징후는 매 방문시마다 측정하였다.
- ③ 임상실험실 검사
임상실험실 검사는 Screening시와 8주 후에 측정하였고 분석항목은 다음과 같다.
  • ㉮ 일반혈액학적 검사: WBC, RBC, MCV, MCH, MCHC, Hemoglobin, Hematocrit, Platelet, LYM, MXD, NEUT
  • ㉯ 혈액 생화학적 검사: BUN, Creatinine, Uric acid, Total protein, Total bilirubin, ALP, AST, ALT, r-GTP, Total cholesterol, Triglyceride, Fasting glucose, HDL cholesterol, LDL cholesterol, TSH, free T4, Soldium, Potassium, Chloride
  • ㉰ 뇨 검사: Blood, Bilirubin, Urobilinogen, Ketone, Protein, Nitrite, Glucose, p.H, S.G, LEU, WBC, RBC
- 4. 자료의 질 보증
임상시험 중에 임상시험계획서(protocol)에 따라 수행되었는지와 증례기록서(CRF)가 제대로 기록되었는지, 자체적으로 모니터링을 실시하였고, 상지대부속한방병원 IRB에서도 모니터링을 실시하였다. 모니터링 실시 후 인체적용시험 종료 후 자료로 코딩화 하였으며, 자료 입력시 2명이 각자 입력하여 입력 시 오류를 줄였고, 자료 최종 입력 후 통계전문가에게 보내 자료를 분석하여, 자료 질을 보증하였다.
- 5. 통계 분석
모든 자료는 SPSS 17.0 for window를 이용하여 분석하였다. 인구 통계학적, 건강상태에 관하여 시험군과 대조군간 통계학적 차이가 있는지 검증하기 위해 연속형 자료는 평균, 표준편차, 최소값, 최대값 및 각 방문별 값과 baseline 값의 차이값 등을 구하였다. 투약 전기간에 걸친 변화에 대한 각 군간 및 군내의 차이는 Repeated Measured ANOVA 방법을 사용하였으며, Baseline값이 군간 차이가 있는 것은 baseline을 보정하여 분석하였으며, 유의성이 있으면 사후분석을 실시하였다. 또한 세부적으로 파악하기 위해 정규성 검정을 시행하였고, 정규성을 만족하여, 군내에서는 paired t-test로 분석하고, 군간에는 two sample t-test의 방법으로 분석하였다. 범주형 자료의 경우는 Chi-Square test 또는 Fisher’s Exact test 등을 이용하여 분석하였다.
결 과
- 1. 참가자 흐름
선정된 50명 중 시험군에서 8명, 위약군에서 8명의 탈락이 있었다. 나머지 피험자는 중도 탈락 없이 모두 시험을 마쳤다. 중도 탈락자는 총 16명으로 시험군이 8명, 대조군이 8명이었다. 탈락사유는 복약순응도 70% 미만이 2명, 연락 두절 1명, 개인사유 4명, 만족스럽지 못한 치료 효과로 중단한 것이 6명, 캡슐제제의 복용 불편함으로 인한 것이 3명이었다( Fig. 1) .
PPT Slide
Lager Image
Flow chart of patient disposition
- 2. 인구학적 정보
기본적인 인구학적 정보에서 성별(P=0.024)을 제외한 연령, 결혼, 거주지, 직업, 학력에서 큰 차이가 없었다( Table 1) . 성별은 시험군이 남성이 10명, 여성이 15명이었고 위약군은 남성 3명, 여성 22명이었다.
General characteristics of the subjects
PPT Slide
Lager Image
Values of gender, marriage, residence, job, education are the number of people. Values of age are mean±S.D. *:p<0.05 **: p-value was performed using Fisher's exact test
- 3. 유효성 평가
- 1) 1차 유효성 평가
- (1) BMI와 체지방율의 변화량
전체적으로 정규성 검정을 만족하였고, 각 군 간 자료수가 적어(n<30), 모수적 검정과 비모수적 검정을 병행하여 분석하였다. Baseline에서부터 실험군와 위약군의 BMI와 체지방율이 유의성 차이를 보이기 때문에 각 군간 비교는 baseline과 방문 주간의 변화량을 가지고 비교 분석 하였다. BMI와 체지방율의 변화량은 각 시점별 군 내, 군 간에 유의한 차이가 없었으며, 그룹과 시점별 교호작용도 없었다( Table 2) .
Change BMI and percent body fat(PP analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D. p-value between baseline and week was performed using paired t-test **: p-value was performed using Repeated measured ANOVA adjusted by baseline value of both group.
- 2) 2차 유효성 평가
- (1) 혈청지질(Total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, Triglyceride).
혈청지질의 변화량은 시험전후 군 내 및 군 간에 유의한 차이가 없었다( Table 3) .
Change of serum lipid(PP analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D. p-value between baseline and week was performed using paired t-test
- (2) 허리/엉덩이둘레 ratio (Waist-hip ratio; WHR) 변화량
WHR의 변화량은 4주와 6주에서 군 간 차이가 있었으며(p=0.023, p=0.029), 군 내 비교에서 위약군은 baseline을 기준으로 4주와 8주에서 차이가 있었고(p=0.032), 시험군에서는 차이가 없었다( Table 4) . 그룹과 시점별 교호작용은 없었다.
Change of WHR(PP analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D. WHR: Waist-hip ratio. p-value between baseline and week was performed using paired t-test. *:p<0.05(compared with placebo group). †:p<0.05(compared with baseline). **: p-value was performed using Repeated measured ANOVA adjusted by baseline value of both group.
- (3) 식이장애 설문지(KOQOL, KEAT-26)
KOQOL 14) 은 한국형 비만관련 삶의 질 측정도구이며, 총 15문항으로 0∼4점의 척도로 정신사회적인 건강, 신체적인 건강, 직장 및 가사 업무, 일상 생활, 성관계, 음식 관련의 6가지 영역으로 구성되어 있다. 점수가 높을수록 삶의 질이 떨어지는 것으로 해석한다. 기존 연구에서 신뢰도 및 타당성이 높은 것으로 나타났다. KOQOL의 변화량은 군 내 비교에서 baseline를 기준으로 위약군은 2주, 6주에서 차이가 있었고(p=0.047, p=0.003), 시험군은 차이가 없었다.
KEAT-26 15) 은 한국판 식사태도 측정도구로, 신경증적 행동과 태도를 반영하는 26문항으로 되어 있으며 6점 척도로 총 78점인데, 점수가 높을수록 섭식장애 발생 경향이 높은 것으로 해석한다. 기존연구에서 신뢰도 및 타당성이 만족되었다. KEAT-26의 변화량은 군 내 비교에서 baseline을 기준으로 시험군은 2주에서 차이가 있었고(p=0.014), 위약군은 차이가 없었다. KOQOL과 KEAT-26의 변화량은 시점별 두 군 간 차이가 없었다( Table 5) .
Change of KOQOL and KEAT-26(PP analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D. KOQOL: Korean version of obesity-related QOL scal. KEAT-26: Korean eating attitude test-26. p-value between baseline and week was performed using paired t-test. *:p<0.05(compared with baseline). **: p-value was performed using Repeated measured ANOVA adjusted by baseline value of both group
두 설문지 모두 그룹과 시점별 교호작용은 없었다.
- 4. 안전성 평가
- 1) 활력 징후
SBP와 Temperature의 변화량은 군 내 비교에서 시점별 차이가 없었다.
DBP의 변화량은 군 내 비교에서 baseline을 기준으로 위약군에서 6주에서 차이가 있었으나(p=0.033) 정상범위 였으며, 시험군에서는 차이가 없었다.
Pulse의 변화량은 군 내 비교에서 baseline을 기준으로 위약군에서 4주에서 차이가 있었으나(p=0.024) 정상범위였으며, 시험군에서는 차이가 없었다.
SBP, DBP, Pulse, Temperature 변화량의 두 군 간 차이는 없었다( Table 6) .
Change of vital sign(ITT analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D. Treatment(n=25), Placebo(n=25). SBP: Systolic Blood Pressure. DBP: Diastolic Blood Pressure. p-value between baseline and week was performed using paired t-test. *:p-value<0.05(compared with baseline). **: p-value was performed using Repeated measured ANOVA adjusted by baseline value of both group
- 2) 혈액학적 검사
WBC, RBC, MCV, Hemoglobin, Hematocrit, Platelets count의 전후 변화량은 군 내 및 군 간 차이가 없었다( Table 7) .
Change of complete blood cell count(ITT analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D.Treatment(n=25), Placebo(n=25). p-value betweenbaseline and week was performed using paired t-test
- 3) 혈액생화학적 검사 및 뇨 검사
군 내 비교에서 위약군은 MCH, Chloride, Free T4, PH의 전후 변화량은 차이가 있었으나(p=0.004, p=0.001, p=0.000, p=0.027) 정상범위 였으며 시험군은 차이가 없었다. 군 간 비교는 MCH에서 정상범위 내에서 두 군 간 차이가 있었다(p=0.024)( Table 8) .
Change of blood chemical test and urine test(ITT analysis)
PPT Slide
Lager Image
Values are mean±S.D.Treatment(n=25), Placebo(n=25), p-value between baseline and week was performed using paired t-test *:p-value<0.05(compared with placebo group), †:p-value<0.05(compared with baseline)
- 5. 이상반응
임상시험기간 동안 총 12건의 부작용이 있었으며, 가장 많은 증상은 속쓰림 및 소화불량의 소화기 증상이었다. 시험군에서 4건, 위약군에서 8건이었으며, 항목별로 살펴보면 피부문제, 경항통, 속쓰림, 복부팽만, 변비, 가슴 답답함, 갈증 등이 있었다. 발현된 부작용이 환자의 건강에 중대한 영향을 미칠만한 부작용은 아니었으나, 이로 인한 탈락자는 1명으로 캡슐 복용 후 속쓰림으로 인해 시험을 완료하지 못했다( Table 9) .
Number of Side Effect
PPT Slide
Lager Image
Number of Side Effect
고 찰
털부처꽃은(Lythrum Salicaria L.) 부처꽃과의 다년생 초본으로 전 세계적으로 고루 분포되어 있으며 16) 한방에서는 천굴채(千屈菜) 17) 라 하며 약용 및 구황식물로도 사용되었다 16) . 항미생 18) , 항통증, 항산화19,20), 간장보호 21) 등의 효과가 있다고 알려져 있으며 탄닌질과 플라보노이드 성분이 함유하고 있다22). 흰쥐를 통한 동물 실험에서는 에탄올 추출물을 투여했을 때 중성지방과 콜레스테롤 감소를 보였다고 하였다 12) . 돌단풍(Aceriphyllum rossii)은 범의귀과의 다년생 초본으로 계곡이나 물가의 바위틈에서 자라고, 그 모양이 단풍잎과 유사하여 돌단풍이라 부른다 23) . 세포독성 24) , 항보체 25) , 항암활성 26) 등의 효과가 있으며, 플라보노이드 27) 와 triterpenoid 28) 성분을 함유하고 있다. 비만과 관련해서는 에탄올 추출물이 고지방식이 쥐에서 지방조직의 감소와 지질대사 개선에 효과적인 작용을 보였다는 연구가 있다 13) . 그리고 흰쥐에 대한 두 식물 추출물의 독성 시험 연구에서는 특별한 독성학적 소견을 보이지 않았다 29) .
본 연구는 비만과 관련된 건강기능식품 개발의 기초 예비연구로서, 선행 연구에서 항산화 및 지질 대사 개선을 보인 털부처꽃 12) 과 돌단풍 13) 의 전추출물을 인체에 투여한 뒤 BMI 및 체지방량, 혈액학적 분석 등을 통해 그 가능성을 분석하였다.
만 19세 이상 60세 미만의 남성 또는 여성 중 과체중과 비만에 해당되는 BMI 23.0 kg/㎡ ∼ 29.9 kg/㎡인 대상자를 모집하였다. 모집된 총 58명의 피험자 중 스크리닝시 제외 기준에 해당되는 8명을 제외한 나머지 50명이 시험군 25명, 위약군 25명으로 무작위 배정되었다. 중도 탈락한 16명을 제외하고는 34명이 시험을 완료하였다. 시험군은 털부처꽃과 돌단풍 복합 산제 식품을 1일 3회, 500 mg 4캡슐/1회 8주 동안 경구투여하고 위약군은 산제 형태의 위식품을 1일 3회, 500 mg 4캡슐/1회 8주 동안 경구투여한 뒤 신체검사(체중, BMI, 체지방율 등), 실험실적 검사(일반혈액검사, 혈액생화학적 검사, 지질검사, 뇨검사)에 대한 평가를 시행하였다.
스크리닝 시 성별을 제외한 모든 항목에서 두 군의 유의한 차이는 없었다. 무작위 배정임에도 불구하고 인구학적 특성 중 성별에서만 유의한 차이를 보였는데, 비만의 기전이나 형태 등이 성별과도 밀접한 관계가 있기 때문에 향후 비만 관련 연구 설계시 성별에 대한 규정이 필요하리라고 생각된다.
비만의 진단과 치료효과의 평가 시 주로 BMI, WHR 등이 많이 활용되며 그 외에 혈액학적 검사로 지질관련 검사가 보편적으로 시행된다. 따라서 본 연구에서도 이런 지표를 가지고 평가를 시행하였다.
1차 유효성 평가인 BMI와 체지방율의 변화량을 시험 전후 및 각 방문 시점에 따라 군 내, 군 간으로 비교하였다. 기존 연구에서는 쥐에 대한 체중증가 억제와 지방에 대한 감소효과를 보인 반면, 이번 인체 적용 시험에서는 BMI와 체지방율의 변화량이 시험전후나 각 시점별 군 내, 군 간에 유의한 차이가 없었다.
Total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, Triglyceride 또한 시험 전후 군 내 및 군 간에 유의한 차이가 없었다.
WHR의 변화량은 4주와 6주에서 군 간 차이를 보였는데 오히려 위약군이 감소하는 경향을 보였고, 시험전후 시험군, 위약군 모두 유의한 차이가 없었다.
KOQOL의 변화량은 군 내 비교에서 baseline를 기준으로 위약군은 2주, 6주에서 유의하게 낮아졌으며, 시험군은 차이가 없었다. KEAT-26의 변화량은 군 내 비교에서 baseline을 기준으로 시험군은 2주에서 유의하게 낮았으며, 위약군은 차이가 없었다. KOQOL과 KEAT-26 모두 시점별 두 군 간 차이가 없었다.
활력징후 및 혈액학적 검사에서 두 군 모두 시험전후 유의한 차이가 없었으며, 혈액생화학적 검사 및 뇨 검사에서 일부 군내 및 군 간 차이가 있었으나 모두 정상 범위였다.
털부처꽃과 돌단풍의 에탄올 추출물의 한국 성인 체지방량감소에 대한 효과는 이번 인체적용시험으로 확인 할 수 없었으며, 인체의 활력징후 및 혈액학적인 변화는 보이지 않았다. 이번 연구에서 기대했던 결과가 나오지 않은 이유는 크게 3가지로 살펴볼 수 있다.
첫 번째는 제제의 문제이다. 현 제제는 단순 추출물로서 설치류에 대한 시험을 바탕으로 인체적용시의 용량이 1회 2g으로 결정되었다. 따라서 제제학적 특성에 따라 매회 4캡슐씩 하루 12캡슐을 복용해야 하는 문제점이 있고, 또한 복용에 대한 그리고 제제화시 타정의 경우 붕해도와 흡수율 등을 고려하여 경도를 설정하여야 하는데 이에 대한 연구가 되어 있지 않았고, 이는 약물의 용출이 어떤 형태인지로 이루어지는지 예측하기 어려운 측면이 있다. 또한 함습율 등에 대한 평가가 이루어지지 않았고, 비록 선행 연구에서 백서에 대한 독성은 없었으나, 인체적용 또는 임상시험 시 최소 3개월 동안의 안정성(stability) 검사가 있어야 할 것으로 생각된다. 그리고 원료에서 제품까지의 유해물질(잔류농약, 중금속, 미생물) 등을 통하여 품질에 대한 보증이 추가로 요구된다. 또한 인체적용 시험시의 용량은 동물시험에서의 용량 설정과 밀접한 관계가 있기에 2종 생약에 대한 다각적인 용량 접근이 필요하다.
두 번째는 성별의 불균형이다. 무작위배정에도 불구하고 시험군이 남성이 10명, 여성이 15명이었고, 위약군은 남성 3명, 여성 22명이었다. 남성과 여성은 비만의 형태나 식습관 및 생활에서 일부 차이가 있을 것으로 생각되는데 단일 성별을 통한 적용시험이 더 적절했을 것으로 사료된다.
세 번째는 2주 동안 복용 후 남은 제제의 회수가 자의적으로 이루어진 점 등에서 실제 순응도에 영향이 있을 것으로 사료된다. 그리고 환자들에 대한 식이조절 또한 비만 노트를 통해 섭취한 칼로리를 스스로 작성하게 하였는데, 칼로리에 대한 일정한 통제가 이루어지지 못한 점도 한계점이라 할 수 있다.
8주간의 인체 적용 시 활력징후나 혈액 및 뇨 검사 등을 통해 털부처꽃과 돌단풍의 독성에 대한 반응을 발견할 수 없었지만, 사용된 예가 많지 않고 병용 처방시의 안전성에 관한 자료가 불충분하기 때문에 최소 비설치류에서의 반복투여 독성과 유전독성 시험이 추가로 요구된다. 또한 항비만 기전에 in vitro 연구가 도움이 되므로 이에 대한 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다.
이번 연구는 털부처꽃과 돌단풍의 항비만기능식품으로서의 가능성을 알아보기 위해 예비 연구로 시행되었으며, 향후 용량과 독성, 제형 및 단독, 병행 투여에 대한 추가적인 연구를 기대해본다.
결 론
과체중과 비만에 있어 털부처꽃과 돌단풍의 전추출물의 유효성 및 안정성을 확인하기 위하여 BMI 23.0 kg/㎡∼29.9 kg/㎡인 만 19세 이상 60세 미만인 50명을 대상으로 한 단일기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 위식품 비교 평행군 예비 인체 적용 시험을 실시한 결과는 다음과 같다.
BMI와 체지방율의 변화량은 시점별 군 내, 군 간에 유의한 차이가 없었다. 혈청지질의 변화량은 시험전후 군 내, 군 간에 유의한 차이가 없었다. WHR의 변화량은 특정 시점에서 군 간 차이가 있었으며, 군 내 비교에서 위약군이 일부 차이가 있었으나, 시험전후 군 내 및 군 간에는 유의한 차이가 없었다. 군 내 비교에서 KOQOL의 변화량은 위약군에서, KEAT-26의 변화량은 시험군에서 특정 시점 간 차이를 보였으나 시험전후 비교에서는 군 내 및 군 간에 유의한 차이가 없었다. 활력징후와 혈액생화학적, 뇨 검사 일부 항목에서는 시험전후 군 내 또는 군 간 차이가 있었으나 정상범위에 속하였고, 혈액학적 검사에서는 시험전후 군 내, 군 간 차이가 없었다.
Acknowledgements
본 논문은 농촌진흥청에서 시행한 15대 어젠다 농업연구 개발사업(과제번호 PJ006457)의 지원에 의한 것입니다.
References
World Health Organization 2000 Obesity: preventing and managing the global epidemic. In: Report of a WHO Consultation. World Health Organization Geneva, Switzerland (WHO technical report series 894).
Ministry of Health and welfare 2009 2007 National health and nutrition examination survey report. Seoul
Kim H.K. , Kim M.J. 2010 Effects of Weight Control Program on Dietary Habit and Blood Composition in Obese Middle-Aged Women Korean J. Nutrition 43 (3) 273 - 284    DOI : 10.4163/kjn.2010.43.3.273
대한비만학회 1995 고려의학 서울 171 - 178
조 태영 , 조 현철 , 홍 서영 , 송 윤경 , 임 형호 2004 한방비만학회지 4 (1) 33 - 43
김 경곤 2010 Pharmacotherapy for Obesity :Pros. 대한비만학회 제33차 추계학술대회. 159 - 162
http://www.kfda.go.kr/antidrug/index.do?nMenuCode=53&boardSeq=2367&mode=view
한국보건산업진흥원 2006
http://www.pharmnews.co.kr/news/news_content.asp?sno=52541&part=%C7%D8%BF%DC%B4%BA%BD%BA
김 두희 , 신 우석 , 김 동환 , 정 연재 , 임 한빛 , 박 원형 , 차 윤엽 2013 J Korean Med Obes Res 13 1 - 9
http://news.kukinews.com/article/view.asp?page=1&gCode=kmi&arcid=1270202857&cp=nv
김 희연 , 임 상현 , 권 창주 , 박 유화 , 이 광재 , 박 동식 , 김 경희 , 김 성문 , 박 충범 2011 한국약용작물학회지 19 (5) 319 - 324
박 유화 , 김 희연 , 임 상현 , 김 경희 , 박 동식 , 이 정훈 , 박 충근 , 박 충범 , 김 성문 2011 J Korean Soc Food Sci Nutr 한국식품영양과학회지 40 (10) 1411 - 1416    DOI : 10.3746/jkfn.2011.40.10.1411
박 혜순 , 선 우성 , 오 상우 , 이 가영 , 김 병성 , 한 지혜 , 김 선미 , 이 혜리 , 유 병연 , 이 근미 , 서 영성 , 남 윤덕 , 이 정권 , 신 호철 , 박 용우 2003 대한비만학회지 12 (4) 280 - 293
이 민규 , 이 영호 , 박 세현 , 손 창호 , 정 영조 , 홍 성국 , 이 병관 , 장 필립 , 윤 애리 1998 한국정신신체의학 6 (2) 155 - 175
Lee W.C. 2006 Lineamenta florae Korea. Academy Publishing Company Seoul 748 -
중약대사전 편찬위원회. 2006 정담 서울 4075 - 4076
Rauha J.P. , Remes S. , Heinonen M. , Hopia A. , Kähkönen M. , Kujala T. , Pihlaja K. , Vuorela H. , Vuorela P. 2000 Antimicrobial effects of Finnish plant extracts containing flavonoids and other phenolic compounds. Int J Food Microbiol 56 (1) 3 - 12    DOI : 10.1016/S0168-1605(00)00218-X
Coban T. , Citoglu G.S. , Sever B.. , Iscan M. 2003 Antioxidant activities of plants used in traditional medicine in Turkey. Pharmaceutical Biology 41 608 - 613    DOI : 10.1080/13880200390501974
Tunalier Z. , Koşar M. , Küpeli E. , Caliş I. , Başer K.H. 2007 Antioxidant, anti-inflammatory, anti-nociceptive activities and composition of Lythrum salicaria L. extracts. J Ethnopharmacol 110 (3) 539 - 547    DOI : 10.1016/j.jep.2006.10.024
이 승은 , 박 춘군 , 안 영섭 , 손 영득 , 차 선우 , 성 낙술 2009 Korean J. Medicinal Crop Sci 17 (1) 1 - 7
Choi O.J. 1999 Component and use of medicinal plants. Ilwolbooks Seoul 486 -
Lee W.C. 1996 Aceriphyllum rossii. In Standard Illustration of Korean Plants. 1st ed. Academy Press Seoul 147 - 156
Lee I.S. , Yoo J.K. , Na M.K. , Min B.S. , Lee J.P. , Yun B.S. , Jin W.Y. , Bae KH. 2007 Cytotoxity of triterpenes isolate from Aceriphyllum rossii. Chem Pharm Bull 55 (9) 1376 - 1378    DOI : 10.1248/cpb.55.1376
Min B.S. , Lee I.S. , Chang M.J. , Yoo J.K. , Na M.K. , Hung T.M. , Thoung P.T. , Lee J.P. , Kim J.H. , Kim J.C , Woo M.H. , Choi J.S. , Lee H.K. , Bae K.H. 2008 Anticomplementary activity of triterpenoids from the whole plant of Aceriphyllum rossii against the classical pathway. Planta Med 74 (7) 726 - 729    DOI : 10.1055/s-2008-1074534
Ahn E.M. , Han J.T. , Kwon B.M. , Kim S.H. , Baek N.I. 2008 Anticancer activity of flavonoids from Aceriphyllum rossii. J Korean Soc Appl Biol Chem 51 (4) 309 - 315    DOI : 10.3839/jksabc.2008.054
Han J.T. , Bang M.H. , Chun O.K. , Kim D.O. , Lee C.Y. , Baek N.I. 2004 Flavonol glycosides from the aerial parts of Aceriphyllum rossii and their antioxidant activities. Arch Pharm Res 27 (4) 390 - 395    DOI : 10.1007/BF02980079
Han J.T. , Kim H.Y. , Park Y.D. , Lee Y.H. , Lee K.R. , Kwon B.M. , Baek N.I. 2002 Aceriphyllic acid A, a new ACAT inhibitory triterpenoid from Aceriphyllum rossii. Planta Med 68 (6) 558 - 561    DOI : 10.1055/s-2002-32565
차 윤엽 , 선 승호 , 박 원형 , 박 동식 , 김 재현 , 김 희연 , 임 상현 , 김 경희 2001 한방재활의학과학회지 21 (4) 41 - 47