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Effects of Sweet Bee Venom on the respiratory system in Rats
Effects of Sweet Bee Venom on the respiratory system in Rats
Journal of Pharmacopuncture. 2011. Jul, 14(3): 47-53
Copyright ©2011, KOREAN PHARMACOPUNCTURE INSTITUTE
  • Received : May 31, 2011
  • Accepted : August 29, 2011
  • Published : July 30, 2011
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About the Authors
Jong-Young Lee

Abstract
Objectives:
This study was performed to analyse the effects of Sweet Bee Venom(SBV-purified melittin supported by G&V Co., the major component of honey bee venom) on the respiratory system in rats.
Methods:
All experiments were conducted at Biotoxtech Company, a non-clinical studies authorized institution, under the regulations of Good Laboratory Practice(GLP). Male rats of 5 weeks old were chosen for this study and after confirming condition of rats was stable, SBV was administered in thigh muscle of rats in 0.175, 0.35 and 0.7 ㎎/㎏ dosage. And checked the effects of SBV on the respiratory system using the whole body plethysmography. And respiratory rate, tidal volume and minute volume of rats were checked after administered SBV (melittin).
Results:
1. In the measurement of respiratory rate, there were not observed any significant differences compared with control group. 2. In the measurement of tidal volume, there was not observed any significant differences compared with control group. 3. In the measurement of minute volume, 0.35 ㎎/㎏ dosage group showed significant differences compared with control group. But we estimated that this result was caused by individual differences.
Conclusion:
Above findings suggest that SBV seems to be safe treatment in the respiratory system of rats. And further studies on the subject should be conducted to yield more concrete evidences.
Keywords
Ⅰ. 서론
약침요법은 침구요법과 약물요법을 결합한 新鍼療法의 일종으로 과학기술 및 의료기기의 발달로 탄생한 한국 한의학의 독특한 치료기술이라고 할 수 있다 1) . 약침요법의 하나인 봉약침요법은 살아 있는 꿀벌 ( Apis melifera )의 독낭에 들어있는 독을 인위적으로 추출ㆍ정제하여 질병의 치료에 이용하는 한방 의료기술로 자연계에 존재하는 동물의 독을 약침으로 이용한 최초의 사례에 해당된다. 그 동안의 많은 연구를 통해 벌의 독은 진통, 소염, 2 - 3) 항암 4) 효과 등이 있어 퇴행성 관절염이나 류마티스 관절염과 같은 다양한 질환 5 - 14) 에 유효한 것으로 알려져 있다. 이러한 효과에 기인하여 길지 않은 시간임에도 불구하고 봉약침은 한국의 약침요법에서 중요한 치료기술로 자리매김하고 있다.
하지만 시술 후에 나타나는 국소 알레르기 반응과 벌의 독에 과민한 체질에서 발생하는 전신 알레르기 반응 (anaphylactic shock) 등은 봉약침의 사용에서는 피할 수 없는 과정으로, 의료 사고로 발전하여 시술자를 당혹케 하거나, 또 시술을 받는 환자들에게도 많은 불편함을 감수해야 하는 어려움이 있었다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 개발된 것이 Sweet Bee Venom(특허 제 10-0744755, 이하 SBV)이다 15) . SBV는 벌의 독에 가장 많이 존재하는 주요 성분인 순수 melittin으로, 벌의 독에서 추출·정제하여 약침용으로 만들어진 것을 말한다. Melittin은 건조 봉독에서 약 40-50%를 차지하는 26개의 아미노산으로 구성된 작은 peptide 물질이며, 분자량 2840의 수용성 물질을 말한다. 16) 순수 melittin은 gel filtration이라는 단백질 분리기법을 이용하여 얻을 수 있으며 15) 이미 이전의 연구보고 17 - 18) 를 통하여 소염, 진통, 항암 효과 등이 있음이 보고된 바 있다.
최근 김 등 19) 이 “SBV의 rat에 대한 단회 근육시술 독성시험”에서 SBV는 기존의 봉약침의 원료로 사용하던 봉독에 비하여 독성이 약 50∼100배로 약화되었고, 뇌, 척수, 간, 신장, 비장 등 조직학적 소견의 관찰을 통해 어떤 장기와 조직에도 손상을 일으키지 않은 비교적 안전한 약침제제라고 보고한 바 있다.
이에 저자는 SBV에 대한 연속 연구의 일환으로 식품의약품 안전청의 독성시험기준 20) 에 근거하여 특수 독성 시험평가 항목 중의 하나인 호흡기계에 미치는 영향을 확인하고자 rat에 다양한 농도로 SBV를 단회 시술한 후, whole body plethysmography system을 이용하여 분당 호흡수 (Respiratory rate), 1회 호흡량 (tidal volume) 그리고 분당 호흡량 (minute volume) 등의 호흡기계에 미치는 영향을 평가하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
Ⅱ. 재료 및 방법
- 1. SBV의 조제
SBV를 전자저울 (LA230S, CP323S, Sartorius, Germany)로 측량하여 조제병에 넣고, 부형제 (Normal Saline)를 일부 넣어 vortex mixer로 용해시키고, 실험에 적절한 농도 (0.875, 1.75 및 3.5 ㎎/㎖)로 만들어 사용하였다. SBV는 시술 당일에 조제하여 사용하였다.
- 2. 실험동물
- 2.1 실험동물 및 사육 환경
실험에 사용한 Sprague-Dawley(SD) rat는 안전성약리시험의 호흡기계에 미치는 영향을 평가하기 위해 널리 사용되고 있으며, 비교할 기초자료가 풍부하여 본 연구의 동물로 선택되었다. 체중 106.7∼139.1g의 5주령 수컷 rat를 일주일간 실험 환경에 검역·순화하였다. 이 기간 중 매일 1회씩 일반증상을 관찰하였고, 입수 시점부터 주 1회씩 체중을 측정하였으며 검역기간 종료 후에도 건강상태를 확인하였다. 실험실의 온도는 20.3∼23.6 °C, 습도는 40.5∼58.5%를 유지하였고, 실험동물용 고형사료 (Teklad Certified Irradiated Global 18% Protein Rodent Diet 2918C)와 물은 충분히 공급하였다. 모든 실험은 식품의약품안전청고시 제2005-79호 (비임상시험 관리기준)의 Good Laboratory Practice (이하 GLP) 규정 23) 을 준수하여 비임상시험 인증기관인 (주)바이오톡스텍에서 시행하였다.
- 2.2 군의 분리
검역·순화기간 종료 시, 건강상태에 이상이 없는 27마리의 동물 중에서 순화기간 종료일의 평균체중에 가까운 24 마리를 선발하였다. 선발된 동물은 체중을 기초로 하여 각 군의 평균체중이 균등하도록 군당 6 마리씩 총 4 군으로 분리하였다.
- 2.3 1회 시술 용량의 설정 및 시술방법
SBV의 임상적용 예정용량인 약 0.1∼0.4 ㎎/1회 (성인 60 kg 기준시 최대 0.007 ㎎/㎏)인 것을 참조하여 임상적용 예정용량의 약 100배인 0.7 ㎎/㎏을 고용량으로 설정하고, 0.175 및 0.35 ㎎/㎏을 저용량 및 중간 용량으로 설정하였다. 대조군에는 SBV 시술군과 동일한 액량의 부형제(normal saline)를 시술하였다. 시술 부위는 모든 실험군의 좌측과 우측 대퇴부의 근육층에 시술하였고, 시술량은 0.2 ㎖/㎏으로 시술 당일 체중을 기준으로 산출하였다. 하루에 각 군당 2마리씩 3일간에 걸쳐 시행되었다.
- 3. 관찰 및 체중측정
- 3.1 일반증상 및 행동관찰
실험기간 동안 1 일 1 회 외관, 행동 및 배설물 등의 일반증상을 관찰하였다. SBV 시술 약 1 시간 전에 동물을 무구속 chamber에 넣고 약 30 분 이상 chamber 내의 순화과정을 실시하여 동물이 안정화되면 시술 전까지 동물의 행동을 관찰하였다.
SBV 시술 직후부터 시술 후 4 시간째까지 동물을 무구속 chamber에 넣고, 각 측정시점의 전후 3 분간 동물의 행동을 관찰하였다. 각 측정시점의 행동관찰에서 동물의 움직임이 관찰되면 해당 시간을 기록하였고, 이때 취득된 데이터는 분석 시 제외하였다.
- 3.2 체중측정 및 사료섭취량
체중은 시술 전에 측정하였고, 사료섭취량은 측정일의 전날에 공급한 사료와 동일한 시간대에 잔량을 측정하여 섭취량을 산출하였다.
- 4. 호흡기계 parameters의 평가
- 4.1. 데이터의 측정시점
데이터의 측정시점은 근육시술 시의 일반적인 SBV의 혈중농도 추이 및 김 등 19) 의 결과를 참고하여 시술 전 (0 시간), 시술 후 0.5, 1, 2 및 4 시간으로 설정하였다.
- 4.2. 데이터의 취득
데이터 측정시스템(Unrestrained whole body plethysmography system, Buxco Electronics, Inc., U.S.A.)의 각 chamber에 동물을 1 마리씩 넣고, 호흡기계 parameters(분당호흡수 (respiratory rate), 1 회 호흡량 (tidal volume) 및 분당호흡량(minute volume))은 Biosystem XA 프로그램(Version 2.11, Buxco Electronics, Inc., U.S.A.)을 사용하여 10초 간격으로 10초 동안의 평균값을 연속 취득하였다 ( Fig. 1 - 2 ).
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The aspect of whole body plethysmography systemThe system of whole body plethysmography provide opportunities to assess upper airway breathing more objectively. Respiratory rate tidal volume and minute volume of rats were checked after administered Sweet Bee Venom (melittin).
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The process how to performed respiratory functional test in rats. 1. entered rats for experiment 2. refined for a week in the cage 3. checked respiratory function by whole body plethysmography 4. observation and measurement and finally analyzed the data.
- 4.3. 데이터의 선택 및 분석
취득데이터의 선택 구간에서 동물의 움직임이 관찰된 시간에 취득된 데이터는 평균값에서 제외하였고, 선택된 데이터의 수가 6 개 미만일 경우에는 각 측정시점의 전후 3분간 취득된 데이터 중 동물의 움직임 없이 측정시점에 가깝게 취득된 6개의 데이터를 선택하였으며, 선택할 수 있는 데이터의 수가 6개 미만인 경우에는 취득된 모든 데이터 (전후 3분간)의 평균값으로 결정하였다.
- 4.4. 데이터의 평가
SBV 시술군의 각 측정시점의 호흡기계 parameters는 대조군과 비교하여 SBV의 영향을 평가하였다.
- 5. 통계처리
실험에서 얻어진 분당호흡수, 1 회 호흡량 및 분당호흡량은 SAS (Ver. 9.1.3, SAS Institute Inc., U.S.A.)를 사용하여 검정하였다.
One-way analysis of variance (ANOVA)를 실시하여 유의성 (p<0.05)을 관찰한 결과, 분당호흡수 및 분당호흡량에서 유의성이 관찰되어 대조군에 대한 각 시험군의 유의성을 확인하기 위해 Dunnett's t-test의 다중검정을 실시하였다 (p<0.05, p<0.01).
Ⅲ. 결과
- 1. 일반증상 관찰 및 체중 측정
실험기간 동안 1 일 1 회 외관, 행동 및 배설물 등의 일반증상을 관찰하였다. 그 결과 SBV의 시술 전까지 아무런 이상 소견이 관찰되지 않았으며 체중에도 특별한 변화가 관찰되지 않았다.
- 2. 분당 호흡수의 분석결과
0.35 ㎎/㎏ 용량에서 SBV 시술군의 분당호흡수 (respiratory rate)는 시술 후 4 시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가하였고 (p<0.01), 그 외 측정시점에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다.
0.175 및 0.7 ㎎/㎏ 용량에서 SBV 시술군의 분당호흡수는 시술 전 (0시간), 시술 후 0.5, 1, 2 및 4시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 ( Fig. 3 ).
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Effects of Sweet BV(melittin) on respiratory rate in rats. Values are mean ± S.D. N=6 **p<0.01 Significant difference from the control group (G1) by Dunnett’s t-test
- 3. 1 회 호흡량의 분석결과
SBV 시술군의 저·중 및 고용량에서 1 회 호흡량 (tidal volume)은 시술 전 (0시간), 시술 후 0.5, 1, 2 및 4시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 ( Fig. 4 ).
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Effects of Sweet BV(melittin) on tidal volume in rats. Values are mean ± S.D. N=6No statistically significant differences were noted in the control group (G1) and the test substance group (G2 ~ G4) (p>0.05 ANOVA)
- 4. 분당호흡량의 분석결과
0.35 ㎎/㎏ 용량의 SBV시술군의 분당호흡량 (minute volume)은 시술 후 4시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가하였고(p<0.01), 그 외 측정시점에서는 유의한 차이를 나타내지 않았다.
0.175 및 0.7 ㎎/㎏ 용량의 SBV시술군의 분당호흡량은 시술 전 (0 시간), 시술 후 0.5, 1, 2 및 4시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 ( Fig. 5 ).
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Effects of Sweet BV(melittin) on minute volume in rats. Values are mean ± S.D. N=6 **p<0.01 Significant difference from the control group (G1) by Dunnett’s t-test
Ⅳ. 고찰
毒(poison, toxin, toxicant)이란 “여러 가지 경로를 통해서 소량이 체내로 들어오면, 생체조직에 기능적 혹은 형태적으로 장애를 주거나 혹은 치사작용을 일으키는 물질”로 정의된다 21) . 봉약침은 살아있는 꿀벌(서양종 일벌-Apis mellifera) 독낭에서 봉독을 추출, 가공하여 약침제제로 사용하는 치료법으로 가장 전형적인 “以毒治病”의 한방 치료기술이면서 약침에 동물성 독을 이용한 최초의 치료제이다. 소염 진통작용, 면역증강작용이 우수하여 제반 염증성질환, 동통성 질환 등에 유효하다 1) .
봉약침의 원료인 봉독의 주요 성분은 크게 효소, 펩티드, 저분자 유기물질로 나눌 수 있고 현재까지 약 40여개의 물질이 보고되고 있다 16) .
광범위한 질환에 우수한 효능이 있음에도 불구하고, 대부분의 독과 같이 치명적인 아낙필락시 (anaphylactic shock)와 같은 과민한 반응이 나타날 수 있어 실제 한의사들이 임상에 사용하거나 환자들이 치료를 받을 때 많은 어려움을 겪고 있다 22 - 23) .
따라서 이와 같은 문제를 개선하고자 벌의 독에서 알레르기 발생의 항원역할을 하는 효소인 phospholipase A2 (이하 PLA2)나 hyaluronidase 등과 histamine 등의 저분자 물질을 제거하고, 벌의 독에서 가장 주된 성분인 melittin만을 분리 정제한 것이 바로 SBV이다 15) .
Melittin은 벌의 독에서 건조 중량 40-50%를 차지하는 가장 중요한 성분으로, 26개의 아미노산으로 구성된 분자량 2840의 수용성 peptide이다 1) . 벌의 독에서 가장 중요한 allergen인 PLA2를 활성화시키고 세포막에 구멍을 뚫어 파괴시키는 작용이 있는 것으로 알려져 있고 24) , 이러한 작용은 암세포의 사멸 25) 이나 우수한 진통, 소염효과와 관련이 있을 것으로 보고되고 있다. 그리고 이러한 효능은 melittin의 4개의 나선 형태로 된 특이한 구조와도 관련이 있는 것으로 추정되고 있다 24) .
또한 이전의 보고 18 , 25) 에서 melittin은 nuclear factor-κB (이하 NF-κB)의 활성을 조절하여 lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor-α (TNF-α), 그리고 sodium nitroprusside (SNP)의 활성을 저해하여 염증의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
따라서 SBV는 전통적인 한의학에 현대과학의 단백질 분리·정제 기술이 만나 이루어진 한의학 최초의 단일 성분 약침으로, 향후 한국 한의학의 치료기술을 한 단계 발전시키는데 기여할 약침 중의 하나이다.
하지만 SBV를 근육에 시술하였을 때 호흡기계에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구는 이전에 보고된 바가 없었다.
이에 저자는 이전의 결과 19) 를 바탕으로 SBV의 임상적용 용량인 약 0.1∼0.4 ㎎/human/회 (성인 60 kg 기준시 최대 0.007 ㎎/㎏)을 참조하여 수컷 SD rat에 SBV를 0.175, 0.35 및 0.7 ㎎/㎏ 용량 (임상 시술량의 약 50-100 배 이상)으로 각각 단회 근육 시술하였고, 무 마취·무 구속 상태에서 분당 호흡수, 1 회 호흡량 및 분당호흡량을 whole body plethysmography system으로 측정하여 호흡기계에 미치는 영향을 평가하였다.
그 결과 0.175 및 0.7 ㎎/㎏ 용량의 SBV시술군의 분당호흡수, 1 회 호흡량 및 분당호흡량은 모든 측정시점에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.
0.35 ㎎/㎏ 용량의 SBV 시술군의 분당 호흡수 및 분당 호흡량은 시술 후 4 시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가하였고, 1 회 호흡량에서는 유의한 차이를 나타내지 않았다. 이러한 결과는 SBV 시술이 분당 호흡수 및 분당 호흡량에 영향을 미쳤다고 추정하기 어려운 부분이 있다. 왜냐하면 타 구간에서는 대조군과 유의한 차이를 나타내지 않았고, SBV 시술을 원인으로 호흡수와 호흡량이 늘어났다면 동일 시간대의 고용량군 즉, 0.7 ㎎/㎏ 용량 시술군에서도 호흡수와 호흡량이 증가해야 함에도 불구하고 대조군과 유의한 차이를 나타내지 않았기 때문이다. 이는 0.35 ㎎/㎏ 용량의 SBV 시술군의 시술 후 4 시간째에서 나타난 분당호흡수 및 분당호흡량이 증가된 원인으로 SBV시술군의 데이터 취득 시 불안정한 개체의 수가 대조군에 비해 상대적으로 많았고, 경시적 및 용량의존성이 없는 점으로 볼 때, SBV의 시술에 의한 영향이 아닌 것으로 판단되었다.
본 실험이 임상 적용량의 약 100배를 기준으로 진행되었음을 감안하지 않더라도 상기한 결과를 종합해 볼 때 SBV의 시술은 호흡기계에 아무런 영향을 미치지 않음을 추정해 볼 수 있었다.
Ⅴ. 결론
본 연구는 SBV가 호흡기계에 어떠한 영향을 미치는가를 관찰하고자 rat에 SBV를 시술한 후 whole body plethysmography system을 이용하여 분당호흡수, 1 회 호흡량 및 분당호흡량을 분석한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
  • 1. 분당호흡수의 측정에서 0.35 ㎎/㎏ 용량의 SBV 시술군에서 시술 후 4 시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가하였으나, 이는 개체의 불안정성을 기인한 것으로 추정되었다.
  • 2. 1 회 호흡량의 측정에서 모든 시술군은 시술 전 (0시간), 시술 후 0.5, 1, 2 및 4시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.
  • 3. 분당호흡량의 측정에서 0.35 ㎎/㎏ 용량의 SBV 시술군에서 시술 후 4 시간째에서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가하였으나, 이는 개체의 불안정성에 기인한 것으로 추정되었다.
이상의 연구 결과 SBV는 호흡기계에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 향후 이에 대한 보다 구체적인 연구가 진행되어야 할 것으로 사려된다.
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