Advanced
Drug Treatment Protocol for HIV Infected Patients Using State Feedback Integral Control Technique
Drug Treatment Protocol for HIV Infected Patients Using State Feedback Integral Control Technique
The Transactions of The Korean Institute of Electrical Engineers. 2015. Oct, 64(10): 1454-1459
Copyright © 2015, The Korean Institute of Electrical Engineers
This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/)which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
  • Received : August 31, 2015
  • Accepted : September 16, 2015
  • Published : October 01, 2015
Download
PDF
e-PUB
PubReader
PPT
Export by style
Article
Author
Metrics
Cited by
TagCloud
About the Authors
남훈 조
Corresponding Author: Dept. of Electrical Engineering, Soongsil Univerity, Korea E-mail :nhjo@ssu.ac.kr

Abstract
In this paper, a drug treatment protocol is proposed for an HIV infection model that explicitly includes the concentration of healthy T cells, infected T cells, and HIV. Since real parameters of HIV infection model differ from patient to patient, most drug treatment protocols are not able to achieve the treatment goal in the presence of modelling errors. Recently, based on the nonlinear robust control theory, a robust treatment protocol has been proposed that deals with parameter uncertainties. Although the developed scheme is inherently complex, it cannot be applied to the case where all parameters are unknown. In this paper, we propose a new drug treatment protocol that is much simpler than the previous one but can achieve the treatment goal even when all model parameters are unknown. The simulation results verify that the substantial improvement in the performance can be achieved by the proposed scheme.
Keywords
1. 서 론
AIDS(후천성 면역 결핍 증후군, Acquired Immune Deficiency Syndrome)는 HIV(인간 면역결핍 바이러스, Human Immunodeficiency Virus)에 의해 감염되는 질병이다. HIV는 CD4 수용체를 가지고 있는 T세포, 대식세포, 수지상세포 등 면역세포를 파괴하여 인체가 감염과 종양에 대하여 저항하기 힘들어 지게 한다. 시간이 지남에 따라 T 세포의 밀도가 200/ mm 3 이하인 경우 그 HIV 감염자는 AIDS 환자로 분류된다 [1] . 이처럼 후천성 면역반응을 일으키지 못하여 병원체에 대한 방어능력을 상실함으로써 세균, 바이러스 등에 감염되어 결핵, 캔디다증, 카포시육종 등이 발생, 결국 사망에 이르게 한다.
AIDS 치료제로는 주로 RTI(Reverse Transcriptase Inhibitors)와 PI(Protease Inhibitors)가 사용된다. RTI는 역전사 효소 억제제로 역전사 과정을 저해하여 치료하는 약물로서 AZT(azidothymidine)와 ddI(dideoxyinosine) 등이 있다. PI는 단백질 분해효소 억제제로 바이러스 단백질이 새로운 바이러스 입자를 형성하기 위해 분해되는 것을 저해하여 치료하는 약물이며 리토나비어(Ritonavir)와 인디나비어(Indinavir) 등이 있다. HIV는 높은 빈도의 돌연변이율을 가지며 약물에 대한 저항력이 생기므로 RTI와 PI를 동시에 복용하는 치료약물의 혼합기법인 칵테일 요법이 AIDS 치료기법으로 사용되고 있다 [2] . 하지만, 대부분의 경우 약물 치료기법은 바이러스를 지속적으로 감소시킬 수는 있지만, 완치할 수는 없다. 결국 HIV 감염환자는 바이러스 수치를 낮게 유지하기 위해서 지속적으로 약물을 복용해야 하기 때문에 상당한 비용을 지불해야 하는 것은 물론 급성 백혈병 같은 여러 가지 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
최근 시스템 생물학을 연구하는 학자들 사이에 제어이론을 응용하여 AIDS환자의 혈중 HIV 바이러스 수치를 효과적으로 줄이는 약물치료기법에 대한 연구가 매우 활발히 진행되어 왔다. [3] 에서는 HIV와 인체의 면역시스템의 상호작용을 비선형 동력학으로 기술한 HIV 감염모형을 제시하였다. 또한, 제시한 감염모형을 기초로 HIV 치료를 위해서 선형제어기법을 이용한 치료기법을 제시하였다. [4] 에서는 비선형 모델에 대한 평형점 분석 및 분기선도(Bifurcation Diagram)를 이용한 점진적 약물감소 기법을 이용한 치료기법을 제시하였다. 한편, [5 , 6] 에서는 비선형 모델식을 등가 선형 모델식으로 변환하여 제어기를 설계하는 비선형궤환 선형화기법을 적용한 치료기법이 제시되었다. [7] 에서는 선형제어기법의 Pontryagin 최대치정리 (Maximum Principle)를 적용하여 HIV 치료기법을 제시하였다.
하지만 위의 모든 기법은 HIV 감염모형을 정확하게 알고 있다는 가정하에서 약물치료기법을 제시하였으며, 결과적으로 모델 파라메터를 알지 못하는 경우 그 치료 성능이 현저히 떨어지게 된다. 실제의 경우 HIV 감염모형의 모델 파라메터는 환자에 따라 그 값이 서로 다르기 때문에 이러한 불확실성을 고려한 제어기 개발은 매우 중요한 문제이다 [8] . 최근에 [9] 에서는 HIV 감염모형에 존재하는 여러 가지 파라메터 중 일부 파라메터 값을 알 수 없을 때 사용가능한 강인 제어기법을 제시하였다. 이 제어기는 HIV 감염모형의 비선형성을 완벽히 고려하여 설계되었는데, 비선형궤환 선형화 기법, 특이섭동법(singular perturbation) 기법을 적용하여 유도되었다. 모델 파라메터를 알 수 없을 때 사용가능한 기법으로서 매우 중요한 연구결과이지만, 모든 파라메터 값이 알려져 있지 않은 경우에는 적용가능하지 않다는 한계가 존재한다. 본 논문에서는 이러한 한계를 극복할 수 있는 새로운 제어 기법을 제시하고자 한다. 이를 위해서 비선형 HIV 감염모형을 선형 모델로 근사한 후, 이 선형모델을 기초로 상태궤환 적분제어기를 적용하여 치료기법을 설계하고자 한다. 제안된 기법의 우수한 성능을 검증하기 위하여 컴퓨터 모의실험을 수행하였으며, 이를 통하여 모든 모델 파라메터가 부정확한 경우에도 우수한 치료효과를 얻을 수 있음을 입증하고자 한다.
본 논문의 구성은 다음과 같다. 2장에서는 HIV와 인체의 면역 시스템의 상호작용을 기술하는 비선형 모델을 소개한다. 3장에서는 최근에 제시된 강인 제어기법을 소개하고 그 한계점에 대해서 기술한다. 4장에서는 본 논문에서 제시하는 제어기법의 설계방법을 기술하고 5장에서는 컴퓨터 모의실험을 통해, 제안된 제어기법의 우수한 치료 효과를 입증한다. 마지막으로 6장에서는 본 논문의 결론을 제시한다.
2. HIV 감염 모형
그림 1 은 본 논문에서 고려하는 HIV 바이러스 동력학을 개략적으로 설명한 것이다.
PPT Slide
Lager Image
HIV 감염 모형의 개략도 Fig. 1 Schematics of HIV infection model
T세포는 흉선 등에서 성숙과정을 거쳐 발달되고 일정 기간이 지나면 세포사한다. 인체에 HIV바이러스가 유입되어 건강한 T세포를 만나게 되면 감염을 일으키게 된다. 그림 1 에서 s 는 건강한 T세포가 흉선에서 생성되는 속도를 의미하는 상수이고, d 는 세포사하는 속도를 의미하는 상수이다. 또한, k c 는 HIV바이러스의 생성되고 소멸되는 속도 상수를 의미하고, 𝛽와 μ 는 감염된 T세포의 생성되고 소멸되는 속도 상수를 의미한다. 항 레트로바이러스 요법에 사용되는 약물인 RTI(Reverse Transcriptase Inhibitors)는 감염 속도 𝛽를 제어할 수 있다. 따라서 RTI 약물의 농도를 제어입력 u 로 놓고, 건강한 T세포 농도, 감염된 T세포 농도, HIV 농도를 각각 x 1 , x 2 , x 3 라고 정의한다면 비선형 미분방정식 (1)로 표현되는 HIV감염 모형을 얻을 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
아무런 치료를 받지 않는 경우, 즉 u =0인 경우에 대해서 (1)의 평형점을 계산하면
PPT Slide
Lager Image
이다. HIV 감염모형의 파라메터는 참고문헌 [3] 에서 표 1 과 같은 값을 사용하였는데, 본 논문에서도 이를 사용하면 다음을 얻을 수 있다.
HIV 감염 모형의 공칭 파라메터Table 1Nominal parameters of HIV infection model
PPT Slide
Lager Image
HIV 감염 모형의 공칭 파라메터 Table 1 Nominal parameters of HIV infection model
  • Xh= (500, 0, 0 )
  • Xinf= (240, 21.67, 902.8 )
HIV 농도 (즉, x 3 )를 고려할 때 X h 는 건강한 사람을 의미하며 X inf 는 HIV에 감염된 환자임을 알 수 있다. HIV 감염 환자에 대한 치료목표는 치료 후 8주 이내에 바이러스 농도를 90% 감소시키면서 6개월 이후에는 그 농도를 50 [copy/mm 3 ] 이하로 유지시키는 것이다 [10] . HIV 감염모형 (1)에 대해서 x 2 = ( c / k ) x 3 의 근사식이 성립하므로 [5] , 감염된 T세포의 농도를 1.2 [cell/mm 3 ] 이하로 유지시키면 치료목적을 달성할 수 있다. 따라서 본 논문의 제어목적은 감염된 T세포의 농도를 r 0 로 만드는 것으로 정하고, 이를 고려하여 출력신호는 다음과 같이 정한다
y = x 2 = [01 0 ] x =: C x
3. 기존 연구결과의 문제점 분석
HIV 감염모형 (1)의 파라메터는 환자마다 그 값이 서로 다르고 측정이 쉽지 않다. 따라서, 파라메터값을 알 수 없는 경우에도 치료목적을 달성할 수 있는 제어기의 설계는 매우 중요하다. 이와 같이 파라메터 값이 부정확한 경우에도 제어목적을 달성할 수 있는 비선형 강인 제어기가 최근에 [9] 에서 제시되었다. 이 제어기는 모델 (1)의 비선형성을 완벽히 고려하여 설계되는데, 입출력 선형화 기법, 비선형 관측기 기법, 특이섭동법(singular perturbation) 기법을 적용하여 유도되었다. 이 제어기의 형태를 소개하기 위하여 (1)을 간단히 아래와 같이 표현한다.
PPT Slide
Lager Image
또한, 평형점을
PPT Slide
Lager Image
로 표시하고 함수 T , Ѱ , Г
PPT Slide
Lager Image
로 정의하자. 여기서,
PPT Slide
Lager Image
이고 l 1 , l 2 는 다항식 s 2 + l 1 s + l 2 의 모든 근이 좌반평면(Left Half Plane; LHP)에 존재하도록 선정하며 L ( ϵ ) = [ l 1 / ϵ , l 2 / ϵ 2 , 0] T 로 정의된다. 그러면, [9] 의 제어기는 아래와 같은 형태로 주어지는데 매우 복잡한 형태임을 알 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
여기서, a 0 , a 1 은 다항식 S 2 + a 1 S + a 0 의 모든 근이 좌반평면에 존재하도록 선정하며, τ >0는 설계 파라메터인데 값이 작아질수록 강인 제어 성능이 향상되는 것으로 알려져 있다. 참고문헌 [9] 에서는 특이섭동법을 이용하여 모델 파라메터 β , k , c 를 정확히 알지 못하는 경우에도 제어목적을 달성할 수 있다는 것을 수학적으로 입증하고 모의실험으로 검증하였다. 하지만, 모델의 실제 파라메터 (
PPT Slide
Lager Image
로 표시) 모두가 정확하지 않은 경우에는 제어목적 달성이 보장되지 않는다.
그림 2 는 실제 파라메터가 표 1 의 공칭 파라메터와 같지 않은 경우의 모의실험 결과이다. 여기서 제어기 설계 파라메터는 모두 [9] 와 동일한 값을 사용하였다. 제어 입력 u (약물 효과)에 매우 심각한 진동이 있음을 알 수 있으며, 감염된 보조 T 세포( x 2 )의 농도는 목표값 1 [cell/mm 3 ] 보다 매우 크게 증가하여 제어목적 달성이 불가능함을 알 수 있다. 이로부터 참고문헌 [9] 의 기법은 모든 파라메터 값을 알 수 없는 경우에는 사용 불가능하다는 것을 알 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
[9]에서 제안한 제어기의 모의실험 결과: 실제 모델 파라메터가 로 주어진 경우 Fig. 2 Simulation results of the controller proposed by [9]: The case where
4. 상태궤환 적분제어기 설계
이제 3장에서 알아본 문제점을 해결하기 위하여 상태 궤환 적분제어기를 설계해 보자. 이를 위해서
PPT Slide
Lager Image
를 만족하는 평형점
PPT Slide
Lager Image
과 정상상태 입력 u * 를 구하면 아래와 같다.
PPT Slide
Lager Image
또한, 평형점
PPT Slide
Lager Image
에 대응하는 출력값은
PPT Slide
Lager Image
이다. 이제,
PPT Slide
Lager Image
를 정의하고 비선형 모델식 (1)을 위 평형점에서 자코비안 선형화로 근사시키면 식 (4)와 같은 선형방정식을 얻을 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
또한,
PPT Slide
Lager Image
로 정하면 (4)는 (5)와 같이 간단하게 표현 가능하다
PPT Slide
Lager Image
이제, 새로운 상태변수
PPT Slide
Lager Image
를 정의하고 출력 신호로 아래와 같은 신호를 고려하자.
PPT Slide
Lager Image
그러면 (6)으로부터 다음을 얻을 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
이제 (5)와 (7)을 이용하면 전체 시스템 동역학은 아래와 같이 표현가능하다.
PPT Slide
Lager Image
여기서,
PPT Slide
Lager Image
로 정하면 (8)로부터 다음과 같은 전체 시스템의 동역학을 얻을 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
따라서, 행렬
PPT Slide
Lager Image
의 고유치가 모두 좌반평면에 존재하도록 제어이득 K 0 , K I 를 정하면 전체 시스템 (10)은 안정하게 된다. 또한, 적분제어기의 성질에 의해서 [11]
PPT Slide
Lager Image
을 만족하게 되어 제어목적을 달성할 수 있게 된다. 결국 (3), (6), (9) 로부터 다음과 같은 최종 제어법칙을 얻을 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
본 논문에서는 감염된 T세포의 농도를 1 [cell/mm 3 ]로 만드는 것을 치료목적으로 설정하였고, 이를 위하여 r 0 =1로 정하였다. 또한,
PPT Slide
Lager Image
로 설정하고 HIV 감염 모형의 평형점을 계산하면
PPT Slide
Lager Image
을 얻을 수 있다. 표 1 과 계산된 평형점을 이용하여 (4)식을 계산한 결과는 (12)와 같다.
PPT Slide
Lager Image
제어이득 K 0 , K I 는 LQR 기법으로 선정하였으며 가중행렬(weight matrix) (13)을 이용하여 얻은 제어이득은 (14)와 같다.
PPT Slide
Lager Image
PPT Slide
Lager Image
따라서 최종 제어법칙은 (11)로부터 아래와 같다.
PPT Slide
Lager Image
5. 모의 실험
본 장에서는 Matlab/Simulink을 이용한 모의실험을 통하여 제안된 제어기가 HIV 감염 모형 제어에 우수한 제어성능을 가짐을 검증해 보도록 한다. HIV 감염 모형의 제어 목적은 감염된 T세포를 일정한 값으로 억제시키는 것이다. 또한, 제어입력으로 사용되는 약물인 RTI의 경우 일정 수치 이상으로 복용하게 되면 인체에 부작용을 일으키는 위험이 있기에 하루 최대 복용 수치에 제한을 시켜야 한다. 이를 고려하여 모의실험에서는 제어입력을 0≤ u ≤1의 범위로 제한시켰다. 먼저, 모델 (1)의 파라메터가 표1 의 값과 일치하는 경우에 대해서 모의실험을 수행하였다. 그림 3 은 초기조건이 X inf 로 주어진 경우의 모의실험 결과이다. 그림으로부터, 감염된 보조 T 세포의 농도( x 2 )가 치료 시작 후 대략 20일 이후부터는 1 [cell/mm 3 ] 이하로 잘 유지되고 있으며 건강한 보조 T 세포의 농도( x 1 )가 대략 480 [cell/mm 3 ] 까지 크게 증가하여, 치료목적을 잘 달성함을 알 수 있다.
PPT Slide
Lager Image
제안된 제어기의 모의실험 결과: 모델링 오차가 존재하지 않는 경우 Fig. 3 Simulation results of the proposed controller: The case where there is no modelling error
한편, HIV 감염모형 (1)의 파라메터는 환자마다 그 값이 서로 다르고 측정이 쉽지 않다. 이러한 경우의 제어기 성능을 검증하기 위해서는 보다 다양한 파라메터 변동에 대한 모의실험 결과 분석이 필요하다. 이를 분석하기 위하여 6개의 파라메터가 모두 표 1 의 공칭 파라메터와 다른 경우에 대해서 20회 모의실험을 독립적으로 수행하였다. 이때 각각의 파라메터는 표 1 의 공칭 파라메터의 50% ~ 200% 사이의 랜덤 값이 되도록 선정하였다. 먼저 참고문헌 [9] 에서 제안한 기법을 이용하여 모의실험을 수행하였고, 그 결과를 그림 4 에서 볼 수 있다. 그림 4 로부터 대부분의 경우에 감염된 보조 T 세포의 농도가 매우 높은 수치임을 볼 수 있으며, 그림 2 에서와 같은 매우 심한 진동이 존재함을 확인할 수 있다. 이제, 제안된 제어기의 성능을 확인하기 위하여 그림 4와 동일한 조건하에서 모의실험을 수행하였다. 그림 5 는 본 논문에서 제안된 제어기 (14)의 모의실험 결과를 나타낸다. 그림 4 와 비교하여 감염된 보조 T 세포의 농도가 1 [cell/mm 3 ] 이하로 잘 유지되고 있으며 건강한 보조 T 세포의 농도도 충분히 높은 수치로 변화된 것을 알 수 있다. [9] 에서 제안한 방식의 제어기는 6개의 파라메터 모두가 불확실한 값일 때 치료목적을 달성할 수 없었다는 점과 비교할 때 이는 매우 큰 개선점으로 보인다. 즉, 6개 파라메터 모두의 변화가 존재하더라도 제안된 제어기는 치료목적을 달성할 수 있기 때문에, 실제의 임상실험에 적용하기 훨씬 용이할 것으로 예상된다.
PPT Slide
Lager Image
[9]에서 제안한 제어기의 모의실험 결과: 20개의 서로 다른 랜덤 파라메터 불확실성에 대한 경우 Fig. 4 Simulation results of the controller proposed by [9] for 20 different sets of random parameter uncertainties ()
PPT Slide
Lager Image
제안한 제어기의 모의실험 결과: 20개의 서로 다른 랜덤 파라메터 불확실성에 대한 경우 Fig. 5 Simulation results of the proposed controller for 20 different sets of random parameter uncertainties ()
6. 결 론
본 논문에서는 HIV 감염 환자의 치료를 위한 상태궤환 적분제어기를 제시하였다. 기존 기법 [9]에서는 HIV 감염 모형의 파라 메터 중 𝛽, k , c 를 정확히 알지 못하는 경우에만 적용가능 하였으나, 새로 제안된 제어기는 파라메터 𝛽, k , c 뿐만 아니라 s , d , μ 값이 부정확한 경우에도 치료목적을 달성할 수 있음을 컴퓨터 모의실험을 통하여 입증하였다. 하지만, 기존 기법 [9] 는 모든 상태변수를 알지 못하는 경우에도 적용가능 하였으나, 새로 제안된 기법은 모든 상태변수를 알 수 있어야만 사용 가능하다. 이는 HIV 감염모형의 모든 파라메터를 알 수 없는 경우 우리가 추가적으로 지불해야 하는 비용으로 해석할 수 있다. 향후 모든 상태변수를 알 수 없을 때에도 사용가능한 기법에 대한 연구가 진행되기를 기대한다.
Acknowledgements
이 논문은 2014년도 정부(교육부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 기초연구사업임 (No. 2014056385)
BIO
조 남 훈 (Nam-Hoon Jo)
1992년 서울대 공대 전기공학과 졸업. 2000년 서울대 대학원 전기공학부 졸업(공박). 2002년~현재 숭실대학교 전기공학부 부교수. 연구분야는 강인제어, 비선형 시스템 제어,풍력터빈 제어시스템, 제어 시스템 및 시스템 생물학에의 응용.
Tel : 02-820-0643
E-mail : nhjo@ssu.ac.kr
References
Janeway C. A. 2004 Immunobiology: The immune system in health and disease 6th Ed. Garland Pub
Sendi Dr Pedram , Palmer Andrew J. , Gafni Amiram , Battegay Manuel 2001 "Highly active antiretroviral therapy," PharmacoEconomics 19 709 - 713    DOI : 10.2165/00019053-200119070-00001
Craig I. , Xia X. 2005 “Can HIV/AIDS be controlled ?," IEEE Contr. Syst. Mag. 25 80 - 83    DOI : 10.1109/MCS.2005.1388805
Shim H. , Jo N.H. , Chang H. , Seo J.H. 2009 "A system theoretic study on a treatment of AIDS patient by achieving long-term non-progressor," Automatica 45 611 - 622    DOI : 10.1016/j.automatica.2008.09.021
Barao M. , Lemos J. 2007 "Nonlinear control of hiv-1 infection with a singular perturbation model," Biomed. Signal Proces 2 248 - 257    DOI : 10.1016/j.bspc.2007.07.011
Mhawej M. , Moog C. , Biafore F. , Francois C. 2010 "Control of the HIV infection and drug dosage," Biomed. Signal Proces. 5 45 - 52    DOI : 10.1016/j.bspc.2009.05.001
Jang T.S. , Kim J. , Kwon H.D. , Lee J. 2015 "Hybrid on-off controls for an HIV model based on a linear control problem," Journal of the Korean Mathematical Society 52 469 - 487    DOI : 10.4134/JKMS.2015.52.3.469
Luo R. , Piovoso M. , Martinez-Picado J. , Zurakowski R. 2012 "HIV model parameter estimates from interruption trial data including drug efficacy and reservoir dynamics," PLoS One 7 e40198 -    DOI : 10.1371/journal.pone.0040198
Jo N.H. , Roh Y. 2015 "A two-loop robust controller for HIV infection models in the presence of parameter uncertainties," Biomed. Signal Proces. 18 245 - 253    DOI : 10.1016/j.bspc.2015.02.001
Health U. S. , Services H. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents
Franklin G.F. , Powell J.D. , Emami-Naeini A. 2000 Feedback Control of Dynamic Systems 4th Ed. Prentice-Hall